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Projet scientifique

 

Le cancer du poumon est aujourd'hui la principale cause de décès par cancer dans le monde et on estime qu’il pourrait avoir un impact sur environ 1 milliard de vies au cours du 21e siècle. Un défi majeur dans le traitement du cancer en général, et en particulier de celui-ci, est la résistance intrinsèque aux thérapies conventionnelles des cellules cancéreuses qui sont responsables de la croissance soutenue, la survie, et l'invasion de la tumeur. Il est donc primordial d’identifier de nouvelles voies impliquées dans les processus biologiques nécessaires à la survie des cellules cancéreuses afin de développer de nouvelles approches cliniques et ainsi prévenir la rechute.

 

Nous avons démontré dans des modèles de souris que l'inhibition génétique ou pharmacologique de la voie Notch affecte la croissance des adénocarcinomes primaires de poumon induits par l’oncogène KRAS. Cette observation constitue une preuve de principe pour cibler les tumeurs porteuses de mutations dans le gène KRAS, puisque contrairement aux deux autres altérations génétiques principalement retrouvées chez les patients atteints d'adénocarcinomes du poumon (mutation de l'EGFR et translocation EML4-ALK), une thérapie ciblée pour les patients porteurs de l’oncogène KRAS muté fait actuellement défaut. De plus, nous avons découvert un nouveau rôle de la voie Notch dans la rechute des patients traités aux dérivés platiniques. Ceux-ci constituent le principal traitement de première et seconde ligne chez les patients atteints de cancer du poumon.

 

La voie Notch suscite donc de nombreux espoirs puisqu’elle représente un candidat de choix pour des interventions cliniques visant à la fois à inhiber la croissance de la tumeur, mais aussi à bloquer la rechute du cancer du poumon. Cependant, nous avons récemment découvert que la voie Notch possède un rôle suppresseur de tumeur dans le contexte du cancer de la vessie. Compte tenu de ce rôle antagoniste de Notch dans la promotion / suppression du cancer, il est évident que nous devons faire un effort de recherche pour parvenir à l’inhibition spécifique de la voie Notch dans le cancer, identifier de nouvelles molécules présentant moins d’effets colatéraux ou, au minimum, rechercher la meilleure combinaison pour minimiser ces effets secondaires.

 

A partir de modèles génétiques murins de cancer du poumon, de xénogreffes de tumeurs de poumon dérivées de patients et de lignées de cancer de poumon développées au laboratoire,  notre groupe cherche à répondre à plusieurs questions présentant un intérêt clinique:

 

1) De quelle manière les voies de signalisation oncogéniques activent la voie Notch dans le cancer du poumon?

Nous avons récemment démontré que la croissance des cellules cancéreuses de poumon mutées au niveau du gène KRAS est dépendante de la voie Notch. Par conséquent, cet objectif nous permettra d’identifier de nouvelles molécules afin de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses sans affecter les cellules non tumorales.

 

2) Quelle est l’importance de Notch dans un autre contexte que celui induit par la mutation de l’oncogène KRAS ?

Comme mentionné ci-dessus, nous avons démontré que les cellules cancéreuses du poumon transformées par KRAS oncogéniques dépendent de la voie Notch. Nous cherchons à savoir si les patients porteurs d'autres mutations oncogéniques fréquentes dans le cancer du poumon (EGFR, c-MET, la translocation de ALK, etc.) pourraient également bénéficier d'une thérapie basée sur l'inhibition de Notch.

 

3) Dissection des mécanismes de résistance dans la thérapie basée sur le platine dans le cancer du poumon.

Les composés platiniques sont les agents chimiothérapeutiques les plus utilisés en première et seconde ligne de traitement chez les patients atteints de cancer du poumon. Bien que ces patients répondent normalement de manière positive, une résistance au traitement apparait souvent plus tard. Une combinaison d'analyses transcriptionnelles et pharmacologiques nous permettra d'identifier les voies les plus susceptibles de contribuer à la résistance aux composés platiniques.

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