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Projet scientifique

 

    Au total, les lésions cancereuses hépatiques, primaires ou secondaires, représentent la seconde cause de mortalité par cancer au monde, et comptent pour plus d’1 million de victimes par an. Lorsque la lésion est primaire, le type de cancer du foie le plus fréquemment observé est l’hepatocarcinome cellulaire, l’un des rares cancers dont l’incidence continue d’ailleurs d’augmenter de nos jours. En plus de cela, Le foie est l’un des organes le plus touché par le développement de métastases, qui proviennent le plus souvent de cancers très agressifs tels que ceux du pancréas, du colon, des poumons ou du sein. L’exemple le plus marquant est probablement celui du cancer colorectal, pour lequel plus de la moitié des patients décèdent des suites de métastases hépatiques. A l’heure actuelle et outre la chirurgie, applicable dans une minorité de cas, il n’existe aucun traitement efficace pour combattre les lésions tumorales hépatiques. Par exemple, la chimiothérapie, additionnée ou non de thérapies ciblées, conduira au final, dans la majorité des cas, à l’apparition de résistances et à la progression de la tumeur.

 

Notre équipe se propose de contribuer à la lutte contre le cancer hépatique au travers de deux projets :

 

1. Rôle de la reprogrammation tumorale des fibroblastes, par les cellules cancéreuses, dans la   résistance aux traitements des métastases hépatiques.

 

    Le projet proposé vise à tester l’hypothèse selon laquelle les cellules cancéreuses agressives et résistantes aux traitements sont sélectionnées sur base de leur capacité à contrôler les fibroblastes du stroma tumoral. Notre approche prend en compte l’hétérogénéité intratumorale, qui se doit d’être considérée au niveau cellulaire mais surtout en termes de structures plus complexes, au sein desquelles les fibroblastes jouent un rôle symbiotique prépondérant. En effet, de plus en plus d’études tendent à montrer que la fonction primaire, antitumorale, des fibroblastes est conservée au cours du temps, même une fois la tumeur formée. A titre d’exemple, la récente découverte démontrant que les cellules de cancers du sein métastatiques sont capables d’inhiber la production d’asporine, une protéine stromale aux propriétés antitumorales, via la secrétion d’IL-1b, supporte cette hypothèse. L’asporine est un puissant inhibiteur du TGF-b1, un facteur de croissance essentiel au maintien du caractère souche des cellules cancéreuses et à l’établissement de la transition épithélio-mésenchymateuse. En effet, un microenvironnement dépourvu d’asporine coincide avec une croissance tumorale accrue, et est associé à un très mauvais pronostic chez les patients atteints. Cet exemple démontre bien qu’identifier et inhiber l’actions de molécules spécifiques, qui permettent aux fibroblastes d’être reprogrammés en facteurs essentiels pour supporter la croissance tumorale, pourrait s’avérer être une stratégie prometteuse pour limiter la résistance aux thérapies de certains cancers, et ainsi favoriser l’éradication de la tumeur. Sur base de nos récentes publications dans le domaine de l’hétérogénéité tumorale et de son microenvironnement, nous aimerions explorer les mécanismes susceptibles de réguler le dialogue entre les cellules cancéreuses et les fibroblastes, dans les métastases hépatiques issues de cancer colorectal. Notre approche innovante combine, pour la première fois, une nouvelle méthode d’échantillonnage avec un modèle d’explants de tumeurs directement dérivées de patients (PDTX). Cette technique nous offrira une possibilité unique d’étudier les échanges prenant place entre le cancer et le stroma, durant la croissance tumorale ou suite à l’acquisition de résistance aux traitements anticancéreux classiques. Nous identifierons ensuite les protéines clés responsables de cette communication intercellulaire, par l’utilisation d’une approche multi-omique complexe (séquençage d’ARN, protéomique et bioinformatique) couplée à d’autres approches fonctionnelles plus conventionnelles.

 

 

Figure 1: La nouveau concept d'hétérogénéité tumorale: le plus petit élément est constitué par le couple cellule cancéreuse / CAF qui s'engage dans un dialogue moléculaire. Deux cas opposés sont représentés, le CAF peut afficher soit un phénotype défensif soit collaboratif, mais la transition entre ces deux états est continue.

 

2. Découverte de nouveaux candidats accessibles pour le développement de thérapies ciblées contre l’hépatocarcinome cellulaire.

 

    Au jour d’aujourd’hui, l’hépatocarcinome cellulaire reste une pathologie incurable, ne disposant d’aucun traitement efficace. En effet, la plupart des essais cliniques réalisés contre ce cancer cherchent à valider des molécules développées dans d’autres pathologies, et pas spécifiquement dans le contexte du HCC. Ces composés, qui ne présentent d’ailleurs qu’un succès limité sur ces autres types de tumeurs, regroupent deux classes d’inhibiteurs : 1) les inhibiteurs de récepteurs à tyrosine kinase/ du VEGFR (Sorafenib, Regorafenib, Nintedanib) et 2) les inhibiteurs ciblant le récepteur au facteur de croissance hépatique c-MET (MSC2156119J, Tivantinib, INC280). Malheureusement, ces inhibiteurs globaux ne s’accumulent pas de façon sélective au sein de la masse tumorale, et ne peuvent être utilisés à des doses curatives en raisons d’une trop haute toxicité. Au contraire, les thérapies ciblées basées sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux présentent une spécificité élevée et offrent une réelle possibilité de cibler la tumeur et son microenvironnement. Malgré cela, seule une faible proportion de ces anticorps est actuellement testée en clinique, le plus souvent en tant qu’anticorps « bloquant », dépourvus d’une activité cytotoxique ajoutée nécessaire à l’éradication des tumeurs. Les anticorps couplés à des molécules cytotoxiques (Antibody-drug conjugates) sont des formes dérivées de ces anticorps monoclonaux classiques, auxquels sont ajoutées des composantes chimiques cytotoxiques. La mise au point de tels traitements requiert la découverte de nouvelles cibles accessibles, spécifiques des lésions HCC et absente des tissus sains environnants. Dans ce projet, nous aurons recours à une méthode protéomique précédemment validée afin d’analyser dans un premier temps le protéome accessible spécifique des lésions HCC. Cette analyse globale nous permettra ensuite d’identifier un set de nouveaux candidats biomarqueurs, qui serviront de base à l’établissement de nouvelles thérapies ciblées utilisant des anticorps couplés à des molécules cytotoxiques. Nous sommes actuellement en train d’étudier la fonction de plusieurs de ces cibles, de façon à comprendre, d’une part, leur rôle dans la progression du HCC et, d’autre part, de pouvoir développer nos propres anticorps contre les candidats jugés les plus prometteurs.

 

 

Figure 2: Cibler les protéines cancéreuses accessibles dans les tumeurs solides. Les anticorps injectés par voie systémique transportent des charges toxiques (par exemple des émetteurs de particules β) tout en s'accumulant préférentiellement au niveau du tumeur. Les anticorps sont capables de reconnaître des protéines spécifiques de la tumeur qui sont présentes soit sur la cellule cancéreuse elle-même, soit sur la matrice extra cellulaire (MEC), y compris la néovascularisation tumorale.

 

 

 

 

 

 

 

Références:

 

1. Maris P, Blomme A, Palacios AP, Costanza B, Bellahcène A, Bianchi E, Gofflot S, Drion P, Trombino GE, Di Valentin E, Cusumano PG, Maweja S, Jerusalem G, Delvenne P, Lifrange E, Castronovo V, Turtoi A. 2015. Asporin Is a Fibroblast-Derived TGF-β1 Inhibitor and a Tumor Suppressor Associated with Good Prognosis in Breast Cancer. PLoS Medicine. 12(9): e1001871.

2. Turtoi A, Blomme A, Debois D, Somja J, Delvaux D, Patsos G, Di Valentin E, Peulen O, Mutijima EN, De Pauw E, Delvenne P, Detry O, Castronovo V. 2014. Organized proteomic heterogeneity in colorectal cancer liver metastases and implications for therapies. Hepatology. 59(3): 924-34.

3. Turtoi A, Dumont B, Greffe Y, Blomme A, Mazzucchelli G, Delvenne P, Mutijima EN, Lifrange E, De Pauw E, Castronovo V. 2011. Novel comprehensive approach for accessible biomarker identification and absolute quantification from precious human tissues. Journal of Proteome 4. Research. 10(7): 3160-82.

4. Turtoi A, Musmeci D, Wang Y, Dumont B, Somja J, Bevilacqua G, De Pauw E, Delvenne P, Castronovo V. 2011. Identification of novel accessible proteins bearing diagnostic and therapeutic potential in human pancreatic ductal adenocarcinoma. Journal of Proteome Research. 10(9): 4302-13.

5. Turtoi A, De Pauw E, Castronovo V. 2011. Innovative proteomics for the discovery of systemically accessible cancer biomarkers suitable for imaging and targeted therapies. American Journal of Pathology 178 (1): 12-18.

 

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