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Projet scientifique

 
Nous avons initié le décryptage des mécanismes moléculaires par lesquels la cathepsine D altère le microenvironnement tumoral. Nous avons montré que la cathepsine D sécrétée dans le microenvironnement tumoral mammaire stimule la progression du cancer du sein en interagissant avec des partenaires tels que le récepteur LRP1 (low-density lipoprotein receptor-related protein-1), mais aussi en dégradant des substrats extracellulaires tels que la cystatine C, un puissant inhibiteur des cystéines cathepsines. Nous avons par ailleurs établi les rôles de la cathepsine D et du LRP1 dans le contrôle de la différentiation adipocytaire. De plus, la cathepsine D lysosomale relarguée dans le cytoplasme est un médiateur clef de l’apoptose  induite par de nombreux stimuli pro-apoptotiques tels les agents chimiothérapeutiques. Finalement, un crible de double-hybride chez la levure a identifié des partenaires nucléaires de la cathepsine D, suggérant un rôle nucléaire possible de cette protéase dans le cancer du sein.
 
Projet :

     Notre principal objectif est d’identifier les dérégulations des systèmes de protéolyse dans le cancer, en particulier ceux impliquant le lysosome. Notre projet vise à comprendre comment des protéases du lysosome, telle la cathepsine D, participent à la progression tumorale métastatique dans le cancer du sein en affectant en particulier le microenvironnement tumoral. Nos objectifs actuels se déclinent en deux parties:
 
(1) Rôle de la cathepsine D dans le microenvironnement tumoral mammaire
Nous avons initié:
- le développement de modèles précliniques de cancer mammaire surexprimant la cathepsine D pour élucider son rôle dans le développement et la progression tumorale métastatique  mammaire chez la souris transgénique ;
- le ciblage de la cathepsine D sécrétée dans le microenvironnement tumoral afin d’inhiber ses fonctions extracellulaires in vivo ;
- l’étude du rôle de la cathepsine D sécrétée dans le microenvironnement tumoral en recherchant de nouveaux substrats de la cathepsine D par analyse de sécrétome par protéomique.
 
(2) Rôle de la cathepsine D nucléaire dans le cancer du sein
Un autre aspect de notre recherche vise à comprendre les fonctions nucléaires de la cathepsine D dans les cellules cancéreuses mammaires via son interaction avec différents partenaires nucléaires identifiés lors du crible double-hybride chez la levure.

L’objectif à terme est de proposer de nouvelles perspectives de traitement en agissant sur l’activité biologique de  la cathepsine D dans le cadre des traitements personnalisés dans le cancer du sein.

Mots clés : cathepsine D, protéases, cancer, métastase, apoptose, prolifération, récepteur, microenvironnement, transcription, signalisation.

L’équipe fait partie :

Labex “MabImprove” 
Réseau scientifique européen COST (Coopération européenne dans le domaine de la recherche scientifique et technique) “PROTEOSTASIS”
Membre de l’IPS (International Proteolysis Society)

Brevet

Brevet Européen (#07 301 421.9) (2007). “Methods for treating and diagnosing a cancer secreting cathepsin D or Alzheimer’s disease”
 
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