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Projet scientifique

 

Projet 1: Caractérisation  des fonctions d'E4F1

L'étude des petits virus oncogéniques dans les années 80 a conduit à l'identification de nombreux régulateurs clé de la survie ou de la prolifération cellulaire. Parmi ceux-ci, la protéine E4F1 fût initialement identifiée pour son rôle dans la régulation du gène viral E4. Depuis, plusieurs laboratoires, dont le nôtre, ont permis de montrer qu'E4F1 joue un rôle essentiel au cours du développement embryonnaire précoce, et dans la balance survie/prolifération de différents types cellulaires, incluant les cellules souches (Le Cam et al., 2004; Lacroix et al., 2010; Hatchi et al., 2011; Rodier et al., 2015; Lacroix et al., 2016, Goguet-Rubio et al., 2016). En collaboration étroite avec le laboratoire du Dr. Claude Sardet (IRCM, Montpellier), nous avons récemment identifié au niveau du génome entier le répertoire des gènes cibles régulés par E4F1. De façon inattendue, ces données montrent qu'E4F1 coordonne certaines fonctions mitochondriales avec le point de contrôle de la réplication dépendant de la protéine CHK1 (Rodier et al., 2015; Houles et al., 2015). Parmi les gènes cibles d'E4F1 impliqués dans le contrôle du métabolisme se trouvent également plusieurs gènes qui codent des sous-unités ou des régulateurs de la pyruvate deshydrogenase (PDH), un complexe multiprotéique qui catalyse la décarboxylation oxidative du pyruvate en AcetylCoEnzymeA (AcCoA) pour alimenter le cycle de Krebs. L'ensemble de ces données montre qu'E4F1 est un nouveau régulateur du métabolisme du pyruvate.

 

E4F1 est également un régulateur de la voie BMI1-ARF-MDM2-p53. Ainsi E4F1 s'associe physiquement et régule directement plusieurs acteurs clés de cette voie, incluant p53, p14ARF, MDM2 ainsi que le membre de la famille polycomb BMI1. Par ailleurs, nous avons montré qu'E4F1, en plus de sa fonction de facteur de transcription, possède une activité E3 ligase atypique qui influence les activités transcriptionnelles de p53 sans en modifier la stabilité protéique (Le Cam et al., 2006). Enfin, nous avons récemment montré que son rôle dans le métabolisme du pyruvate et sa capacité à réguler p53 agissent de façon synergique au cours des étapes précoces de la sénescence et interviennent dans le maintien du potentiel souche épidermique (Lacroix et al., 2010; Goguet-Rubio et al., 2016).

 

Projet 2: Caractérisation  des fonctions métaboliques de MDM2

La protéine MDM2 est bien connue pour son activité d'E3 ligase vis à vis de p53. Ce mécanisme constitue un des mécanismes majeurs de régulation de p53 mais il est apparait de plus en plus clair que les fonctions oncogéniques de MDM2 s'étendent au delà de p53. Nous avons récemment mis en évidence une nouvelle fonction de MDM2 indépendante de p53 au niveau de la chromatine. Au travers d'approches pan-génome visant à identifier ses gènes cibles, nous avons montré que MDM2 régule un programme transcriptionnel impliqué dans le métabolisme des acides aminés et dans le contrôle du statut redox des cellules cancéreuses. Ainsi, la fraction de MDM2 qui est associée à la chromatine régule l'expression de gènes impliqués dans la synthèse de novo de la sérine, le transport des acides aminés, et le métabolisme du glutathion (Riscal et al., 2016). A travers différents modèles murins génétiquement modifiés, nous essayons dorénavant de mieux comprendre les fonctions métaboliques de MDM2 in vivo au cours du développement normal et dans différentes situations de stress.

 

Projet 3: Modélisation des fonctions métaboliques de MDM2

Nos résultats récents soulignent la complexité des mécanismes impliquant différents acteurs de la voie p53 dans le contrôle du métabolisme. Cependant, ces données ne nous ont pas encore permis d'avoir une vision exhaustive de ces réseaux métaboliques et surtout de prévoir comment leur perturbation contribue au vieillissement et au développement tumoral. Avec l'aide de mathématiciens et de bio-informaticiens (Pr. Ovidiu Radulescu (Montpellier Univ.), Dr. Fabien Jourdan (INRA, Toulouse), Pr. Dumitru Trucu (Dundee Univ.), nous essayons dorénavant d'intégrer des larges sets de données issus de l'analyse des fonctions métaboliques de la voie p53 dans des modèles mathématiques. Notre objectif est d'utiliser ces modèles pour identifier de nouveaux biomarqueurs associés à la progression tumorale, et également pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les fonctions métaboliques de p53 tout en minimisant les effets secondaires potentiels.

 

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