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Projet scientifique

 

Axe 1. Dans le contexte d’une meilleure compréhension des relations entre les cellules cancéreuses et le système immunitaire au sein de la tumeur, ce programme de recherche est focalisé sur une population de lymphocytes non-conventionnels, les lymphocytes Tγδ (LTγδ). Bien que dotés de puissantes fonctions effectrices (activité cytolytique ou sécrétion de cytokines pro-inflammatoires) permettant une élimination directe de très nombreux types de cellules tumorales et le recrutement d’autres partenaires cellulaires, la contribution réelle des LTγδ à la réponse anti-tumorale est encore mal comprise et fait l’objet de nombreux débats. Ainsi, leur présence dans le microenvironnement tumoral de certaines tumeurs (sein, pancréas et colon) a récemment été associée à un mauvais pronostic, ce qui suggère l’existence de sous-populations de LT γδ pouvant exercer des effets délétères pro-tumoraux. Nous avons identifié une population de LTγδ exprimant l’ectonucléotidase CD73 et possédant des fonctions régulatrices/suppressives.

Notre programme de recherche vise donc : 1/ à identifier une signature spécifique de cette population de LTγδ dotés de fonctions suppressives 2/ à décrire les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la mise en place de ces fonctions 3/ à mettre en évidence la présence de cette population de LTγδ suppresseurs au sein du microenvironnement tumoral dans des modèles tumoraux murins syngéniques et des biopsies de patients et 4/ à déterminer si la présence de LTγδ régulateurs est généralement corrélée à un mauvais pronostic de survie et d’évaluer si le ciblage de cette sous-population pourrait apporter un bénéfice thérapeutique.

 

Axe 2. Ce programme concerne l’étude de la modulation de la réponse immune anti-tumorale par des AcM thérapeutiques ciblant les tumeurs. Les AcMs anti-tumeurs ont la capacité unique de cibler les cellules tumorales (effets cytotoxiques et cytostatiques), tout en recrutant les acteurs cellulaires de l’immunité innée. En utilisant le modèle de mélanome murin, nous avons démontré le potentiel immunomodulateur de l’AcM TA99, un AcM qui cible l'antigène de surface TYRP-1 surexprimé dans les mélanocytes tumoraux, conduisant la mise en place chez les souris traitées d’une réponse immunitaire mémoire protectrice sur le long-terme associée à une absence de tumeur chez 30% des souris.

En lien avec les premiers résultats chez l’homme de l’anticorps anti-TYRP-1 (IMC-20D7S) pour le traitement du mélanome, nous nous concentrons désormais sur des approches de combinaisons thérapeutiques avec 2 objectifs principaux : 1/ renforcer les étapes initiales de la réponse immunitaire anti-tumorale en combinant l’AcM TA99 avec une chimiothérapie ou une radiothérapie et 2/ prévenir l'échappement au traitement par l’AcM TA99 en ciblant les mécanismes immunosuppresseurs du microenvironnement tumoral, tel que la voie des ectonucléotidases CD39 et CD73.

 

Axe 3. Ce programme de recherche concerne l’impact de la radiothérapie (RT) sur le microenvironnement immunitaire de la tumeur. En étroite collaboration avec le service de radiothérapie de l’Institut régional du cancer de Montpellier, deux aspects sont plus particulièrement étudiés. 1/ Actuellement, la radio-chimiothérapie est le traitement standard du cancer du col de l’’utérus localement avancé. Cependant environ 20% des patientes présentent une résistance primaire au traitement et environ 50% des répondeuses rechutent après 5 ans, démontrant la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques. L'un de nos objectifs est de déchiffrer la contribution du système immunitaire à l'efficacité de la RT par une caractérisation fine du microenvironnement tumoral dans des modèles précliniques in vivo et chez la patiente. Ce travail aidera à i) l’identification d’une signature immunitaire prédisant la réponse au traitement et, ii) la conception de nouvelles combinaisons thérapeutiques, basées sur l’association RT et immunothérapies ciblant de nouveaux « immune checkpoints ». 2/ Dans le domaine de la RT, des progrès majeurs ont été réalisés en terme de doses et de schémas d’administration des irradiations. Nous nous intéressons aux conséquences immunologiques de ces nouveaux schémas thérapeutiques, par des approches in vitro et in vivo dans des modèles murins immunocompétents.

 

Axe 4. Ce programme de recherche est focalisé sur l’étude de l’influence d’un environnement pro-inflammatoire sur les mécanismes de surveillance des cellules tumorales par les cellules du système immunitaire, avec un intérêt tout particulier pour les fonctions pro-tumorales des cytokines de la famille de l’interleukine 17 (IL-17). Dans le cadre d’une collaboration avec la société OREGA-Biotech, un de nos objectifs est de mieux documenter le potentiel pro-oncogénique de l’IL-17B. Nous nous attachons  à comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans cet effet de l’IL-17B et nous travaillons à l’obtention de la preuve du concept de l’utilisation d’AcM anti-IL-17B en oncologie.

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