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Notre recherche explore le rôle des mécanismes post-transcriptionnels dans l’adaptation des cellules cancéreuses, en mettant l’accent sur l’épigénétique de l’ARN et le contrôle traductionnel.
Bien que les modifications chimiques de l’ARN soient connues depuis les années 1970, les avancées en spectrométrie de masse et en séquençage de nouvelle génération (NGS) ont révélé leur importance biologique. Ces marques constituent une nouvelle variable épigénétique essentielle à la régulation de l’expression génique (épissage, stabilité, traduction…) et des fonctions biologiques majeures. Plus de 150 modifications de l’ARN ont été identifiées à ce jour (Figure 1), reflétant un métabolisme complexe et dynamique, indicateur en temps réel de l’état cellulaire ou tissulaire. Au-delà de leur rôle fonctionnel, elles ouvrent des perspectives prometteuses en médecine personnalisée, notamment pour le diagnostic et la prise en charge des maladies. La dérégulation des effecteurs de l’épigénétique de l’ARN — classés en « writers », « erasers » et « readers » — est liée au développement de pathologies humaines, comme le cancer, favorisant progression tumorale, dissémination, résistances thérapeutiques et récidives.
Trois axes de recherche sont développés par notre équipe, en synergie avec le consortium SMART, le GDR « ARN », le réseau européen TRANSLACORE et les équipes cliniques de l’ICM et du CHU
Cet axe combine la spectrométrie de masse et l’apprentissage automatique pour convertir les informations chimiques contenues dans les échantillons d’ARN extraits de cohortes de patients atteints de cancer (tissus et biofluides) en signature(s) épitranscriptomique(s) pouvant être exploitées pour le diagnostic et le pronostic. À cette fin, un pipeline expérimental et analytique a été établi au sein d’une plateforme spécialisée dans le développement de biomarqueurs cliniques (PPC-SMART). EpiTransDiaG exploite la sensibilité extrême de la spectrométrie de masse et la puissance de l’intelligence artificielle pour prédire la présence de la maladie à partir de très petites quantités d’échantillons (deux gouttes de sang), en quelques heures, et avec une efficacité redoutable. En partenariat avec les équipes de l’ICM et du CHU, ce projet fait l’objet d’un programme de maturation SATT (2023-2025).
Sur la base des données cliniques du premier axe, le deuxième axe, SCoRE, identifie des marqueurs chimiques « fonctionnellement » impliqués dans la progression/l’adaptation du cancer, dont les effecteurs enzymatiques peuvent représenter une cible thérapeutique potentielle. Deux modifications sont actuellement à l’étude. Premièrement, la N6,2′-O-diméthyladénosine (m6Am), une modification adjacente à la coiffe de l’ARNm, impliquée dans la maturation, la stabilité et le contrôle traductionnel de l’ARNm. Deuxièmement, la queuosine, un nucléoside hypermodifié d’origine bactérienne situé à la position 34 (wobble) de quatre ARNt, régulant l’efficacité (et la fidélité) de la traduction des codons correspondants.
Le dernier axe, EpiCure, vise à modéliser et concevoir des composés thérapeutiques basés sur l’ARN, en particulier des inhibiteurs ciblant les enzymes régulant l’épitranscriptome. Cette étude est réalisée en étroite collaboration avec trois équipes de chimie (M. Duca, ICN ; M. Smietana, IBMM ; M. Etheve-Quelquejeu, LCBPT). Ce programme inclut également la conception d’ARNm thérapeutiques sur mesure dans le cadre de l’IHU IMMUN4CURE.
Hélène Guillorit, Sébastien Relier, Benjamin Zagiel, Audrey Di Giorgio, Chantal Cazevieille, Lucile Bansard, Céline Bouclier, Xavier Mialhe, Morgan Brisset, Szimonetta Hideg, Armelle Choquet, Chris Planque, Amandine Bastide, Julie Pannequin, Maria Ducac, Françoise Macaric, Alexandre Davidc. Cell Chemical Biology. Apr 17;32(4):570-585.e7. doi: 10.1016/j.chembiol.2025.03.008
Truffinet F., Arco Hierves A., Shalabi H., Pascaud J., Mazet P., Riviere E., E-silva-saffar S., Fabbri L., Leboucher S., Besse L., Messaoudi C., Attina A., David A., Vagner S., Nocturne G., Mariette X. and Bechara R. Annals of the Rheumatic Diseases. 2024 Sep 25:ard-2024-226224. doi: 10.1136/ard-2024-226224.
Seedhom MO, Dersh D., Holly J., Pavon-Eternod M., Wei J., Angel M., Shores L., David A., Santos J, Hickman H., Yewdell JW. Elife. 2024 Mar 21:12:RP89015. doi: 10.7554/eLife.89015.
Amalric A., Attina A., Bastide A., Buffard M., Mateus S., Planque C., Rivals E., Hirtz C., and David A. Analytical Chemistry. 2024, Feb 6;96(5):1825-1833. doi: 10.1021/acs.analchem.3c02635.
Vignon M., Bastide A., Attina A., David A., Bousquet P., Orti V., Vialaret J., Lehmann S., Deville De Periere D., Hirtz C. J Periodontal Res. 2023 Oct;58(5):959-967. doi: 10.1111/jre.13155.
Chevalier C., Dorignac J., Ibrahima Y., Choquet A., David A., Ripoll J., Rivals E., Geniet F., Walliser NO., Palmeri J., Parmeggiani A., & Walter JC.
PLOS Computational Biology 2023 Oct 20;19(10):e1011522. doi: 10.1371/journal.pcbi.1011522. eCollection 2023 Oct.
Wen Zhang#, Kuldeep Lahry#, Denis Cipurko, Sihao Huang, Olivia Zhibley, Luke R. Frietz, Mahdi Assari, Christopher D. Katanski, Marisha Singh, Aurore Attina, Hélène Guillorit, Christopher P. Watkins, Delphine Gourlain, Didier Varlet, Hankui Chen, Françoise Macari, Kate Johnson, Nicolas Chevrier*, Alexandre David*, Tao Pan*. Nature Cell Biology. 2025 Oct;27(10):1812-1826. doi: 10.1038/s41556-025-01750-6. Epub 2025 Sep 16.
Amalric A., Attina A., Bastide A., Buffard M., Mateus S., Planque C., Rivals E., Hirtz Cc, and David Ac. Analytical Chemistry. 2024 96, 5, 1825–1833. Jan 26;96(5):1825–1833. doi: 10.1021/acs.analchem.3c02635
Relier S, Amalric A, Attina A, Koumare IB, Rigau V, Burel Vandenbos F, Fontaine D, Baroncini M, Hugnot JP, Duffau H, Bauchet L, Hirtz C, Rivals E & David Ac. Analytical Chemistry. 2022 94(35):11967-11972. Sep 6;94(35):11967-11972. doi: 10.1021/acs.analchem.2c01526
Relier S, Ripoll J, Guillorit H, Amalric A, Boissière F, Vialaret J, Attina A, Debart F, Choquet A, Macari F, Samalin E, Vasseur JJ, Pannequin J, Crapez E, Hirtz C, Rivals Ec, Bastide Ac & David Ac. Nat Commun. 2021 Mar 19;12(1):1716. doi: 10.1038/s41467-021-21758-4.
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