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Projet scientifique

 

Le cancer du sein est l’une des causes principales de décès par cancer chez la femme. Le cancer du sein triple-négatif, caractérisé par des taux faibles d’expression des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone (RE, PR), et l'absence d’amplification de l’oncogène HER2, représente 15-20% des cas de cancer du sein. La résistance aux traitements systémiques est fréquente, particulièrement pour les patientes atteintes de cancer du sein triple-négatif. Ainsi la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou de stratégies thérapeutiques est cruciale. Avec la découverte des antigènes tumoraux et la technologie des anticorps monoclonaux, l’immunothérapie ciblant le microenvironnement tumoral émerge comme une option prometteuse.

 

Il est désormais admis que le caractère invasif d’un cancer est déterminé non seulement par celui des cellules tumorales mais aussi par leurs interactions avec l’environnement extracellulaire qui module les capacités de développement de la tumeur et de progression tumorale métastatique. Les cellules cancéreuses communiquent entre elles et avec les cellules du stroma environnant de manière dynamique. Cette communication interactive se fait le plus souvent via des facteurs sécrétés en excès dans le milieu extracellulaire (facteurs de croissance, cytokines, protéines de la matrice extracellulaire, protéases), créant un microenvironnement tumoral.

 

Notre équipe a disséqué les fonctions non classiques des protéases dans le cancer du sein: le rôle signalétique atypique de la cathepsine D (cath-D) massivement sécrétée dans le cancer du sein ainsi que le rôle de la forme nucléaire de la cath-D dans le contrôle de la transcription. La cath-D, un marqueur de mauvais pronostic associé au risque métastatique, est surexprimée et hyper-secrétée dans le microenvironnement tumoral (voir figure ci-dessous).

 

 

Notre équipe a apporté des contributions majeures pour élucider le rôle atypique de la cath-D sécrétée massivement dans le microenvironnement des cancers du sein. La cath-D stimule la prolifération des cellules de cancer du sein, la croissance invasive des fibroblastes mammaires, l’angiogenèse tumorale, la croissance tumorale et la formation des métastases des cancers du sein. Cette protéase agit par des mécanismes impliquant ou pas son activité protéolytique. Ainsi, la cath-D dégrade la cystatine C, l’inhibiteur endogène extracellulaire le plus puissant des cystéines cathepsine, stimulant leurs activités protéolytiques. De plus, la cath-D secrétée lie le récepteur LRP1 (low-density lipoprotein receptor-related protein-1) et inhibe la protéolyse intramembranaire régulée (RIP) du LRP1, stimulant la croissance tridimensionnelle des fibroblastes mammaires.

Par ailleurs, nous avons découvert que la cath-D est localisée au noyau des cellules de cancer du sein ER+, et que BAT3, une protéine clef dans le contrôle de l’autophagie, est impliquée dans l’adressage nucléaire de la cath-D (voir figure ci-dessous). De plus, nous avons montré que la cath-D nucléaire agit comme un co-facteur transcriptionnel de TRPS1 (tricho-rhino-phalangeal-syndrome 1), un répresseur de type GATA, pour réguler la prolifération cellulaire des cancers du sein par un mécanisme indépendant de son activité catalytique (voir figure ci-dessous).

 

 

 

 Ces dernières années, nous avons mis en place le ciblage thérapeutique de la cath-D sécrétée en excès dans le microenvironnement tumoral des cancers du sein avec le soutien du labex MabImprove*. Ce projet translationnel avait pour but d’inhiber les fonctions pathologiques de la cath-D dans le microenvironnement des cancers du sein triple-négatifs grâce avec des anticorps humains. Nous avons démontré que les anticorps humains anti-cath-D inhibent la croissance tumorale des cancers du sein triple-négatifs via l’activation des cellules NK (Natural Killer), la production de cytokine anti-tumorale, et via l’inhibition du recrutement tumoral des macrophages de type M2 et des cellules myéloïdes suppressives, ceci étant associé à un microenvironnement tumoral moins immunosuppresseur.

 

*L’équipe est intégrée au LabEx MAbImprove  depuis sa création en 2011 (http://mabimprove.univ-tours.fr).

 
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