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Projet scientifique

 

Thème 1

 

Nous nous intéressons à la résistance au traitement des cancers du sein de type basal (BLBC) et des carcinomes ovariens de haut grade (HGSOC) et notre objectif à terme est de construire des stratégies thérapeutique permettant de dépasser ces résistances. Les BLBC et les HGSOC présentent un certain nombre de points communs, dont un fort taux de mutations p53 et la proportion la plus élevée de cancers avec une inactivation de la voie BRCA1 et BRCA2. Ceci suggère une perte de fonction préférentielle de la voie de signalisation et de réparation des dommages à l'ADN dans ces cancers et nous voulons identifier les acteurs clé qui dans cette voie déterminent la sensibilité ou la résistance au traitement.

 

A cet effet, nous nous appuyons sur une série de lignées cellulaires bien caractérisées dans lesquelles nous inactivons ces gènes. Ce projet bénéficie aussi de notre collection de 14 PDX de BLBC et 28 HGSOC que nous caractérisons en ce moment au niveau pharmacologique et moléculaire et qui permettront de valider in vivo nos résultats in vitro.

 

Thème 2

 

Le thème 2 aborde des aspects plus mécanistiques mais très complémentaires de ceux développés dans le thème 1. Nous cherchons à identifier et caractériser des interactions synthétiques létales non suspectées entre la régulation du cycle cellulaire et ses points de contrôle et le métabolisme mitochondrial. Ces interactions déterminées dans des systèmes modèles murins seront testées sur des modèles de cancer du sein et de l'ovaire. Ces observations partent de l'article récemment publiés dans Cell Report (Rodier et al., 2015) qui démontre que le facteur de transcription E4F1 est essentiel à la survie de cellules p53-déficientes du fait de son double contrôle sur CHK1, d'une part, et le métabolisme des pyrimidines d'autre part. Ce travail a permis de montrer que l'inhibition de la chaine de synthèse des pyrimidines en ciblant la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) induisait un stress réplicatif engendré par la diminution du pool de nucléotides disponibles. Le traitement combiné avec un inhibiteur de CHK1 induit une mortalité massive à des doses réduites.

 

Thème 3

 

Nous cherchons à déterminer l'impact des cellules souches cancéreuses dans la résistance au traitement et, de ce fait, à mieux caractériser les marqueurs cellulaires permettant d'identifier les CSC. L'expression augmentée de gènes induisant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est fréquemment observée dans les fractions cellulaires enrichies en CSC, cependant, nous avons produit des modèles de cellules transformées qui entrent en EMT et n'ont pas acquis de capacité souche (pas de formation de sphères, ni de tumeurs chez l'animal). Ces données nous suggèrent que l'EMT ne serait pas le déterminant du caractère souche, mais plutôt une modification phénotypique associée.

 

Notre objectif est donc d'identifier le chainon manquant. A cet effet nous utilisons différents modèles cellulaires et nos modèles PDXs qui permettront d'effectuer une validation des marqueurs identifiés dans nos modèles cellulaires.

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