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Micro-environnement tumoral et résistance aux traitements

Responsable : Andreï Turtoi
 

Institut de Recherche en
Cancérologie de Montpellier
Campus Val d’Aurelle
34298 Montpellier cedex 5

Tél. : 33 (0)4 67 61 37 46
Fax : 33 (0)4 67 61 37 87
andrei.turtoi@inserm.fr

 
Projet scientifique
 

     Malgré les avancées continues de la recherche contre le cancer, la chirurgie reste la seule option disponible pour traiter efficacement les tumeurs solides, à condition que ces dernières soient localisées. Les métastases représentent la principale cause de mortalité par cancer et, à ce jour, aucune thérapie systémique n’est capable d’empêcher leur apparition. L’hétérogénéité intratumorale, qui se traduit par la formation de multiples sous-groupes de cellules cancéreuses différentes, est la principale cause de cette mortalité. En effet, notre arsenal thérapeutique actuel n’est pas adapté à cette hétérogénéité et contribue inévitablement à sélectionner les cellules les plus résistantes. Ces dernières sont principalement sélectionnées sur base de leur capacité à transformer l’environnement (stroma tumoral) en leur faveur, pour bénéficier notamment de ressources énergétiques indispensables. Classiquement, le stroma tumoral est décrit comme une structure constituée de fibroblastes, de cellules endothéliales, et de cellules immunitaires telles que les macrophages. Parmi ces différents types cellulaires, les fibroblastes, en particulier ceux associés au cancer (CAF, Cancer Associated Fibroblasts), représentent une source de production importante de facteurs de croissance, de protéines de la matrice extracellulaire, de molécules immuno-suppressives et de substrats énergétiques. Néanmoins, le caractère pro-oncogénique de ces CAF n’est pas le fruit du hasard ; il s’acquiert au fur et a mesure que la tumeur se développe. En effet, initialement, les fibroblastes « naïfs » du stroma présentent une activité anti-tumorale, et l’incapacité des cellules cancéreuses a « transformer » ces derniers devrait, en théorie, empêcher tout développement de la tumeur. Pourtant, de nombreuses études soutiennent aujourd’hui que cette activité anti-tumorale du stroma persiste au sein des tumeurs solides. En effet, lorsqu’elles parviennent à reprogrammer les CAF, les cellules cancéreuses sont capables de co-évoluer avec ces derniers et deviennent résistantes à la plupart des traitements disponibles. A l’heure actuelle, les mécanismes employés par ces cellules agressives pour outrepasser la résistance initiale des fibroblastes et permettre leur reprogrammation en CAF restent largement méconnus.

 

Notre groupe s’est spécialisé dans le développement et l’utilisation de nouvelles méthodes protéomiques, avec pour objectifs de : 

 

1. Explorer l’hétérogénéité phénotypique des tumeurs, en se focalisant plus particulièrement sur le microenvironnement tumoral et les voies de communication essentielles au dialogue entre les cellules cancéreuses et les CAF.

 

2. Identifier de nouveaux candidats responsables de la reprogrammation des fibroblastes du stroma en CAF, pouvant ainsi mener au développement de nouveaux traitements.  

 

3. Développer de nouvelles thérapies ciblées, basées sur des anticorps monoclonaux, visant à délivrer, de facon hautement spécifique, différents agents cytotoxiques au sein de la tumeur.

 

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Publications récentes

 

Chiavarina B, Turtoi A. Collaborative and Defensive Fibroblasts in Tumor Progression and Therapy Resistance. Curr Med Chem. 2017 Apr 27. doi: 10.2174/092986732466 6170428104311. [Epub ahead of print]

 

Blomme A, Costanza B, de Tullio P, Thiry M, Van Simaeys G, Boutry S, Doumont G, Di Valentin E, Hirano T, Yokobori T, Gofflot S, Peulen O, Bellahcène A, Sherer F, Le Goff C, Cavalier E, Mouithys-Mickalad A, Jouret F, Cusumano PG, Lifrange E, Muller RN, Goldman S, Delvenne P, De Pauw E, Nishiyama M, Castronovo V, Turtoi A. 2016. Myoferlin Regulates Cellular Lipid Metabolism and Promotes Metastases in Triple Negative Breast Cancer. Oncogene. doi: 10.1038/onc.2016.369.

 

Peixoto P, Blomme A, Ronca R, Rezzola S, Palacios AP, Schoysman L, Boutry S, Goffart N, Peulen O, Maris P, Di Valentin E, Hennequière V, Bianchi E, Costanza B, Henry A, Rogister B, Muller R, Delvenne P, Bellahcene A, Castronovo V, Turtoi A. 2015. HDAC7 resets STAT3 tumorigenic activity in human glioblastoma independently of EGFR and PTEN status: new opportunities for selected targeted therapies. Oncogene. 35(34):4481-94.

 

Maris P, Blomme A, Perez Palacios A, Costanza B, Bellahcène A, Bianchi E, Gofflot S, Drion P, Elvi Trombino G, Di Valentin E, Cusumano P, Maweja S, Jerusalem G, Delvenne P, Lifrange E, Castronovo V, Turtoi A. 2015. Asporin is a fibroblast-derived TGF-ß inhibitor and a tumor suppressor associated with good prognosis in breast cancer. PLOS Medicine. 12(9): e1001871.

 

Turtoi A, Blomme A, Debois D, Somja J, Delvaux D, Patsos G, Di Valentin E, Peulen O, Mutijima EN, De Pauw E, Delvenne P, Detry O, Castronovo V. 2014. Organized proteomic heterogeneity in colorectal cancer liver metastases and implications for therapies. Hepatology. 59 (3): 924-34.


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