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Oncogénèse moléculaire

Responsable : Laurent Le Cam
 
Institut de Recherche en
Cancérologie de Montpellier
CRLC Val d’Aurelle-Paul Lamarque
34298 Montpellier cedex 5

 
Tél. 33 (0)4 67 61 23 49
Fax 33 (0)4 67 61 37 87
laurent.lecam@inserm.fr
 
Projet scientifique

 

Notre laboratoire s’intéresse aux mécanismes moléculaires qui participent au vieillissement et à la transformation cellulaire. Un de nos axes de recherche privilégiés concerne la caractérisation de nouveaux mécanismes de régulation de la voie p53, une voie qui est dérégulée dans pratiquement toutes les tumeurs humaines. Le facteur de transcription p53 est l'effecteur aval d'un point de contrôle qui garantie l'intégrité du génome en régulant l'expression de gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, le contrôle de la prolifération ou de la mort cellulaire, ou encore dans la sénescence. Cependant, ses activités suppresseur de tumeurs ont plus récemment été étendues au contrôle du métabolisme cellulaire. Au cours des dernières années, nous avons montré que plusieurs acteurs clé de la voie p53 (E4F1, MDM2, p53) jouent de multiples rôles dans le métabolisme du pyruvate, celui des acides aminés ou encore dans l'homéostasie lipidique, par des mécanismes qui dépendent seulement en partie de p53, mettant en avant la complexité du réseau métabolique régulé par cette voie clé de la carcinogenèse. Par ailleurs, nos données montrent que la perturbation des fonctions métaboliques associées à la voie p53 dans des cellules normales comme les adipocytes, les hépatocytes ou encore les cellules musculaires a des conséquences importantes en terme d'obésité, de sensibilité à l'insuline et de diabète, ou encore sur l'activité musculaire. Enfin, le lien entre cette cascade moléculaire et le métabolisme est également illustrée par la mutation du gène E4F1 qui a été récemment associée au syndrome de Leigh, un syndrome métabolique pédiatrique sévère associé à certaines déficiences mitochondriales. Au travers d'approches complémentaires comme la métabolomique, les techniques de profilages isotopiques, la transcriptomique ou encore le développement de modèles mathématiques, nous essayons de mieux définir la nature des réseaux métaboliques régulés par la voie p53 et de comprendre comment leur dérégulation contribue au développement de maladies humaines. A termes, nous espérons qu'une meilleure compréhension de ces réseaux métaboliques permettra de développer de nouvelles thérapies innovantes contre le vieillissement et le cancer.


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Principales publications

 

 

 

Mitochondrial MDM2 Regulates Respiratory Complex I Activity Independently of p53.

Arena G, Cissé MY, Pyrdziak S, Chatre L, Riscal R, Fuentes M, Arnold JJ, Kastner M, Gayte L, Bertrand-Gaday C, Nay K, Angebault-Prouteau C, Murray K, Chabi B, Koechlin-Ramonatxo C, Orsetti B, Vincent C, Casas F, Marine JC, Etienne-Manneville S, Bernex F, Lombès A, Cameron CE, Dubouchaud H, Ricchetti M, Linares LK, Le Cam L. Mol Cell. 2018 Feb 15;69(4):594-609

 

E4F1 controls a transcriptional program essential for pyruvate dehydrogenase activity.

Lacroix M, Rodier G, Kirsh O, Houles T, Delpech H, Seyran B, Gayte L, Casas F, Pessemesse L, Heuillet M, Bellvert F, Portais JC, Berthet C, Bernex F, Brivet M, Boutron A, Le Cam L, Sardet C.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Sep 27;113(39):10998-1003.

 

E4F1-mediated control of pyruvate dehydrogenase activity is essential for skin homeostasis.

Goguet-Rubio P, Seyran B, Gayte L, Bernex F, Sutter A, Delpech H, Linares LK, Riscal R, Repond C, Rodier G, Kirsh O, Touhami J, Noel J, Vincent C, Pirot N, Pavlovic G, Herault Y, Sitbon M, Pellerin L, Sardet C, Lacroix M, Le Cam L. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Sep 27;113(39):11004-9.

 

Chromatin-Bound MDM2 Regulates Serine Metabolism and Redox Homeostasis Independently of p53. Riscal R, Schrepfer E, Arena G, Cissé MY, Bellvert F, Heuillet M, Rambow F, Bonneil E, Sabourdy F, Vincent C, Ait-Arsa I, Levade T, Thibaut P, Marine JC, Portais JC, Sarry JE, Le Cam L, Linares LK. Mol Cell. 2016 Jun 16;62(6):890-902.

 

The transcription factor E4F1 coordinates CHK1-dependent checkpoint and mitochondrial functions.

Rodier G, Kirsh O, Baraibar M, Houlès T, Lacroix M, Delpech H, Hatchi E, Arnould S, Severac D, Dubois E, Caramel J, Julien E, Friguet B, Le Cam L, Sardet C. Cell Rep. 2015 Apr 14;11(2):220-33.

 


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