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Interactions métabolisme-épigénétique chez la Drosophile : Patrick Jouandin

Nous visons à comprendre le réseau épigénétique et métabolique contrôlant la reconnaissance immunitaire médiée par les glycanes en utilisant un modèle d'auto-immunité dans les cellules adipeuses de Drosophile. Notre projet multidisciplinaire combine la métabolomique, la génomique fonctionnelle et la glycoprotéomique. Nous utilisons à la fois des études ciblées et des approches de criblage non biaisées pour étudier le rôle des adipokines dans la différenciation des effecteurs immunitaires, et celui des glycanes au cours du recrutement de ces effecteurs dans le tissu adipeux. Nous interrogeons les voies métaboliques régulant la glycosylation pendant la reconnaissance immunitaire, le contrôle transcriptionnel de ce processus par le remodelage de la chromatine, et comment cela affecte les signaux médiant la communication entre cellules adipeuses et immunitaires. La dérégulation de ces processus est une caractéristique des cancers, et en investiguant l’aspect fondamental de ces mécanismes, nous visons à fournir des perspectives sur la régulation de la reconnaissance immunitaire, aidant ainsi les thérapies contre le cancer et les maladies auto-immunes.

Axe 1 : Voies métaboliques régulant la glycosylation dans le contexte de la reconnaissance immunitaire

Le contrôle metabolique de la glycosylation est principalement étudié dans ses étapes terminales comme la synthèse des hexosamines et l'activité des glycosyltransférases. Cependant, il inclut également la synthèse de lipides complexes, un processus souvent négligé mais ayant des implications pathologiques significatives. Nous caractérisons le programme métabolique global régulant la glycosylation dans le contexte de la reconnaissance immunitaire. Nous utilisons le marquage isotopique et la spectrométrie de masse à haute résolution pour identifier les substrats privilégiés par le tissu adipeux et explorer les connexions entre les voies métaboliques de glycosylation, incluant ces lipides.

Axe 2 : Remodeleurs de la chromatine et contrôle transcriptionnel du programme métabolique de glycosylation médiant la tolérance immunitaire

Les remodeleurs de la chromatine, composants clés de la machinerie épigénétique, régulent l'expression des gènes, la réplication de l'ADN, sa réparation et la recombinaison. Leurs mécanismes incluent le glissement des nucléosomes, leur éjection, l'échange de variants d'histones et leurs modifications post-traductionnelles. Cependant, leur rôle dans la coordination des programmes métaboliques reste mal compris. Nous analysons comment les complexes de remodelage de la chromatine régulent la tolérance immunitaire dans le tissu adipeux en contrôlant transcriptionnellement le programme métabolique de la glycosylation. Nous visons à identifier leurs cibles transcriptionnelles directes affectant l'expression des enzymes métaboliques, et les voies de signalisation qu'ils régulent.

Axe 3: Communication entre cellules adipeuses et immunitaires

Nous avons impliqué des défauts métaboliques et du remodelage de la chromatine dans l'altération de l'assemblage des glycanes, l'abondance des glycoprotéines et la sécrétion des protéines. Nous étudions comment cela impacte la sécrétion des adipokines, la différenciation immunitaire et le répertoire des glycanes exposés sur les glycoprotéines. Nous explorons également comment les récepteurs immunitaires intègrent ces signaux dans le contrôle de la reconnaissance immunitaire et de l'auto-immunité, en cherchant à comprendre le rôle de la glycosylation et les conséquences de sa dérégulation.