english

Plasticité phénotypique et génétique du cancer

Responsables :

 

Charles Theillet

                             

Claude Sardet

 
Institut de Recherche en
Cancérologie de Montpellier
CRLC Val d’Aurelle-Paul Lamarque
34298 Montpellier cedex 5

 

Tél. : 33 (0)4 67 61 37 66
Fax : 33 (0)4 67 61 30 41
charles.theillet@inserm.fr

claude.sardet@inserm.fr

 
Projet scientifique
 

L’équipe “Plasticité Génétique et Phénotypique des Cancers” est co-dirigée par C Sardet (aussi Directeur de l’IRCM U1194) et C. Theillet, qui en 2015 ont fusionné leurs équipes préalablement localisées à l’IGMM UMR5535 (C Sardet) et à l’IRCM (C Theillet). La nouvelle équipe combine leurs expertises respectives dans le métabolisme cellulaire, la signalisation, les points de contrôle du cycle cellulaire et la régulation transcriptionnelle (CS), la génétique des cancers du sein et de l’ovaire et la biologie des cellules cancéreuses (CT). L’équipe a des liens étroits et établies de longue date avec l’oncologie clinique (Pr W Jacot) et la chirurgie oncologique (Pr PE Colombo) de l’Institut du Cancer de Montpellier (ICM / Centre de Lutte Contre le Cancer).

 

Nos projets sont centrés sur les cancers du sein triples négatifs (TNBC) et ovarien de haut grade (HGOC), qui représentent respectivement 500 et 50 nouveaux patients annuellement à l’ICM. Pour ces deux cancers agressifs de la femme il n’existe pas d’alternative thérapeutique à la chimiothérapie et les rémissions durables après récidives sont rares. Le développement de nouveaux traitements est un besoin important et urgent. Notre objectif est d’identifier les « talons d’Achille » de ces tumeurs, qui pourraient être ciblées pharmacologiquement afin d’éliminer efficacement les cellules tumorales et leurs Cellules Initiatrices ou Souches (CSC) afin de minimiser l’émergence d’une résistance.  Nos projets reposent sur une collection originale de 97 PDX de cancers du sein (35) et ovarien de haut grade (62), associée à des données cliniques et moléculaires complètes et régulièrement mises à jour. L’équipe dispose également d’une collection originale de cellules épithéliales mammaires humaines transformées par différentes voies de signalisation oncogéniques et d’une collection de lignées cellulaires issues de Cancer du Sein Triple Négatif (TNBC) et inactivées pour les différents gènes de la voie suppressive de tumeur centrée sur les gènes BRCA1 et 2. L’équipe possède également une expertise dans l’analyse et la manipulation des CSC de TNBC issues de lignées cellulaires ou de PDX.

 

En s’appuyant sur ces modèles originaux développés au sein de l’équipe, nos projets s’articulent autour de trois thèmes majeurs :

 

1.        Identification, caractérisation et ciblage des déterminants clés du phénotype souche (CSC) des cellules de TNBC.

 

2.        Exploitation des défauts de réparation de l’ADN associés à la perte de fonction de la voie BRCA afin de développer de nouvelles alternatives thérapeutiques. Identification et ciblage pharmacologique (combinaisons synthétiques létales) des acteurs clés de cette voie. Nous nous intéresserons particulièrement aux liens entre la voie BRCA et les kinases du cycle cellulaire CDK1/2.

 

3.        Exploration et ciblage des mécanismes de reprogrammation métabolique utilisés par les cellules cancéreuses pour alimenter leur prolifération et survie. Nos projets dans ce domaine portent plus particulièrement sur les étapes mitochondriales de la biosynthèse des pyrimidines et sur les voies de biosynthèse et de catabolisme de la proline. Ces voies métaboliques sont altérées dans les cancers et sont sous le contrôle d’oncogènes et de suppresseurs de tumeurs. Elles constituent des cibles potentielles pour des stratégies de type synthétiques létales.

 

 


Lire la suite
 

 
Principales publications

 

Fonti C, Saumet A, Abi-Khalil A, Orsetti B, Cleroux E, Bender A, Dumas M, Schmitt E, Colinge J, Weber M, Sardet C, Du Manoir S, Theillet C (in revision, biorxiv) Distinct oncogenic events induces different DNA methylation and copy number changes in human mammary epithelial cells.

 

Kreuzinger C, Geroldinger A, Smeets D, Braicu EI, Sehouli J, Koller J, Wolf A, Darb-Esfahani S, Joehrens K, Vergote I, Vanderstichele A, Boeckx B, Lambrechts D, Gabra H, Wisman G, Trillsch F, Heinze G, Horvat R, Polterauer S, Berns E, Theillet C & Cacsire Castillo-Tong D. (2017) Molecular characterization of primary and recurrent high grade serous ovarian cancer. Clin Cancer Res 23(24):7621-7632.

 

Arnould S, Rodier G,  Matar G , Vincent C , Pirot N , Delorme Y , Berthet C, Buscail Y , Noel JY , Lachambre S , Jarlier M, Bernex F,  Delpech H , VIdalain PO, Janin Y,  Theillet C, &  Sardet C (2017) Checkpoint kinase 1 inhibitor sensitises transformed cells to dihydroorotate dehydrogenase inhibition. Oncotarget. Jul 12;8(56):95206-95222

 

Lacroix M*, Rodier G*, Kirsh O, Houles T, Delpech H, Seyran B, Gayte L, Casas F, Pessemesse L, Heuillet M, Bellvert F, Portais JC, Berthet C, Bernex F, Brivet M, Boutron A, Le Cam L* & Sardet C* (2016) E4F1 controls a transcriptional program essential for pyruvate dehydrogenase activity. Proc Natl Acad Sci U S A.  Sep 27;113(39):10998-1003.

 

Rodier G, Kirsh O, Baraibar M, Houlès T, Lacroix M,  Delpech H, Hatchi E, Arnould S, Severac D, Dubois E, Caramel J, Julien E, Friguet B, Le Cam L*,  Sardet C*. (2015) The Transcription Factor E4F1 Coordinates CHK1-Dependent Checkpoint and Mitochondrial Functions. Cell Reports. 14;11(2):220-33.  * co-senior/ corresponding authors

 

Du Manoir S, Orsetti B, Bras-Gonçalves R, Nguyen TT,  Lasorsa L, Boissière F, Massemin B,  Colombo PE, Bibeau ,  Jacot W, Theillet C. Breast tumor PDXs are genetically plastic and correspond to a subset of aggressive cancers prone to relapse. Mol Oncol. 2014 Mar;8(2):431-43

 


Lire la suite ...

 

© Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier - 2011 - Tous droits réservés - Mentions légales - Connexion - Conception : ID Alizés