Projet scientifique

Axe 1 : Identification de sous-populations de CAFs impliquées dans la tumorigénèse

L’hétérogénéité intratumorale a été largement étudiée concernant les cellules cancéreuses. Toutefois, l’hétérogénéité des autres cellules du stroma tumoral reste un sujet peu exploré. Par diverses approches méthodologiques, notre objectif est de caractériser les sous-populations de CAFs du microenvironnement tumoral et d’en déterminer leur fonction dans la tumorigènese.

Dans notre équipe, nous avons identifié les CAF défensifs ayant des propriétés antitumorales dans le cancer du sein, notamment les CAFs ASPN+ (Maris P et al. Turtoi A. Plos Medicine 2015) et les CAFs PRELP+ dans le carcinome hépatocellulaire (Chiavarina et al. Turtoi A. Oncogene 2022) (Figure 1). Renforcer ces cellules, plutôt que de les cibler, empêche la progression tumorale. Nous avons décrit les différents sous-types de CAFs présents dans les métastases hépatiques du cancer colorectal (CRC) en utilisant la technique du single cell analysis et l'ARNseq. Ce travail a notamment permis de découvrir les CAF LTBP2+, un sous-groupe de CAF permettant le remodelage de la matrice de collagène et la réaction desmoplastique (Giguelay A et al, Turtoi A*, Colinge J*. Theranostics. 2022). Enfin, en collaboration avec l’université de Gumma (Japon), nous avons utilisé la transcriptomique spatiale pour déterminer l'hétérogénéité spatiale des différentes sous-populations de CAF dans une cohorte de tumeurs (N=75) provenant de patientes atteintes d'un cancer du sein (Honda CK et al., Colinge J*, Yokobori T*, Turtoi A*. Theranostics. 2024).

Nos travaux actuels portent sur les interactions entre les cellules cancéreuses et les CAF défensifs capables d’entraver le développement des tumeurs. Nous nous intéressons plus particulièrement aux systèmes de communication métabolite-récepteur et à la manière dont ces signaux participent à la progression du cancer du foie.

Figure 1 : La nouveau concept d'hétérogénéité tumorale : le plus petit élément est constitué par le couple cellule cancéreuse / CAF qui s'engage dans un dialogue moléculaire. Deux cas opposés sont représentés, le CAF peut afficher soit un phénotype défensif soit collaboratif, mais la transition entre ces deux états est continue.

Axe 2 : Fonction et ciblage de facteurs solubles du microenvironnement dans la cachexie cancéreuse dans le cancer colorectal

Un tiers des patients atteints de cancer décèdent d’une perte de poids massive causée par la fonte des tissus musculaires et adipeux et liée à un syndrome métabolique complexe nommé cachexie. Suite à une reprogrammation métabolique induite par la tumeur, les cellules musculaires et adipeuses dégradent leur contenu pour produire de l'énergie. Aujourd'hui, la cachexie reste mal comprise et il n'existe aucun traitement pour enrayer ce processus. Des niveaux élevés de cytokines inflammatoires chez les patients souffrant de cachexie peuvent entraîner une combinaison de lésions systémiques des organes, telles que l'atrophie musculaire, une diminution de l'appétit et des troubles métaboliques. Notre équipe s’intéresse au TGF-β dont la modulation participe à l’inflammation aberrante observée lors de la cachexie. Notre objectif est de mieux comprendre fonction de TGF-β et de ses cibles et d’en clarifier le mécanisme d'action sous-jacent, comme par exemple, la dégradation du muscle par autophagie. En outre, nous avons récemment développé un anticorps bispécifique (BsAb) capable d’éliminer sélectivement des facteurs solubles pro-tumoraux, dont l’IL-6 (brevet WO2020104496, Neiveyans et al, 2019) et le TGFb, au sein du TME des tumeurs solides. Ces BsAb combinent le ciblage du récepteur de la transferrine de type 1 (TfR1) surexprimé dans la majorité des cancers et une liaison dépendante du pH au facteur soluble. Un tel BsAb permet l’élimination du facteur soluble par les cellules cancéreuses par un mécanisme de balayage permis par le recyclage continu du BsAb par les cellules cancéreuses et la libération au pH endosomal du facteur soluble capté dans le TME. Forts de notre expertise en ingénierie des anticorps et des collaborations au sein du Labex MabImprove, (lien : https://mabimprove.univ-tours.fr/fr/), nous utilisons les techniques d’antibody phage et yeast display pour sélectionner des anticorps recyclants et des anticorps à liaison conditionnelle selon le pH. Ainsi, les cibles du TGFb impliquées dans la cachexie peuvent également être spécifiquement ciblées à l’aide de ces nouveaux anticorps.

Axe 3 : Biomarqueurs du cancer - Détection de biomarqueurs solubles du cancer du pancréas dans des échantillons d'aspiration à l'aiguille fine guidés par ultrasons endoscopiques.

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) représente 90% des cancers du pancréas. Son pronostic est sombre et plus de la moitié des patients présentent des métastases dès le diagnostic, notamment parce que les symptômes de l’adénocarcinome canalaire pancréatique sont peu spécifiques. Un diagnostic spécifique et précoce étant l'outil le plus prometteur pour améliorer la prise en charge de ce cancer, il est urgent de trouver des biomarqueurs diagnostics. L'aspiration à l'aiguille fine guidée par échographie endoscopique (EUS-FNA) est aujourd'hui la pierre angulaire du diagnostic de la PDAC. Néanmoins, il s'agit d'une procédure invasive généralement utilisée que chez les patients soupçonnés d'être atteints de PDAC et non dans la population asymptomatique. Nous avons récemment mis au point une méthodologie unique, non destructive et entièrement compatible avec les normes OMICS, qui permet d'extraire des molécules solubles des biopsies EUS-FNA (EXPEL). Nous avons mené une étude rétrospective sur 58 patients présentant des lésions pancréatiques suspectes et ayant subi une EUS-FNA (collaboration Pr. Eric Assenat, CHU Montpellier). Les extraits protéiques du liquide EUS-FNA ont été analysés par spectrométrie de masse. Les données protéomiques et cliniques ont été modélisées par apprentissage statistique supervisé afin d'identifier les marqueurs protéiques et les variables cliniques qui distinguent le PDAC (collaboration Pr. Jacques Colinge). La modélisation statistique a révélé une signature protéique pour le dépistage du PDAC qui a atteint une sensibilité et une spécificité élevées. Nous avons également mis au point un score de signature protéique (PSS) pour guider le diagnostic du PDAC (Figure 2). Associé à l'âge du patient, le PSS a permis d'identifier avec une certitude de 100 % les patients PDAC âgés de plus de 54 ans. (Essai clinique PANEXPEL : NCT03791073 et Souche R, Tosato G, et al. Colinge J & Turtoi A. Endoscopy. 2021).

Notre objectif futur est double : (i) Améliorer la signature du biomarqueur primaire en effectuant des analyses MS supplémentaires des fluides et (ii) valider la précision d'une combinaison de biomarqueurs dans des échantillons de sérum de patients collectés prospectivement (recrutement de patients en cours au CHU de Montpellier, à venir au CHU de Toulouse) (cohorte PanEXPEL2 - NCT04370574).

Les techniques utilisées au laboratoire : Métabolomique, Protéomique, phage display, yeast display, xénogreffes sur la membrane chorio-allantoïdienne d’embryon de poule, mesure de l’autophagie, microscopie électronique

Expertises au sein du laboratoire :

Andrei Turtoi, PhD, HDR, Team leader

Mots-clés : Microenvironnement tumoral, fibroblaste associé au cancer, signalisation du TGF-b, métabolisme, -Omic basée sur la spectrométrie de masse, bio-informatique

Directeur scientifique de la plateforme métabolique MAMMA (https://www.biocampus.cnrs.fr/index.php/en/facilities-en/browse-by-facility/platform/427-mamma)

Conférencier invité à l'université de Gunma, Japon (GIAR, Initiative for Advanced Research, Japan)

Sophie Pattingre, PhD, HDR, Inserm

Mots clés : autophagie, mitophagie, signalisation, biologie cellulaire, biochimie

Appartenances à des sociétés savantes : Présidence du CFATG 2019-2024, Membre fondateur de WIA (Women in Autophagy), responsable scientifique du comité de récoltes de fond de WIA (2020-2023), Co-chair WIA 2024, Chair WIA 2025

Marie-Alix Poul, professeure, Université de Montpellier

Mots clés : ingénierie des anticorps, immunothérapie, antibody phage display, yeast display

(antibody engineering, immunotherapy, antibody phage and yeast display)

Responsable du Master Cancer Biology, année 1, Université de Montpellier (https://masterbs.edu.umontpellier.fr/les-parcours/cancer-biology/).

Membre du comité de l’axe 3 du canceropole GSO

https://www.canceropole-gso.org/page/les-5-axes/10-axe-3-innovation-therapeutique-et-biomarqueurs.html

Financements : Union européenne, ANR, Labex MABimprove, Région Occitanie prématuration, cancéropôle GSO, La Ligue contre le Cancer.