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Métabolisme et sarcomes : Laetitia Linares

Contexte : Les sarcomes sont des cancers qui se développent dans les tissus conjonctifs tels que la graisse, les muscles, les os ou les nerfs. Ils représentent une forme rare de cancer comptant pour environ 2% des cancers diagnostiqués chez l’adulte et 15% chez l’enfant. Chaque année, environ 3000 nouveaux cas de sarcomes sont diagnostiqués en France. En raison de leur rareté et de leur diversité, les sarcomes posent des défis considérables en termes de diagnostic et de thérapie. La résection chirurgicale lorsqu’elle est possible est considérée comme le traitement principal. Elle est souvent associé à la chimiothérapie néoadjuvante ou à la radiothérapie. En l’absence de traitements efficaces, les patients atteints de sarcomes ont un taux de survie relativement bas par rapport à d’autres types de cancer, avoisinant les 50%.

Les liposarcomes se développent à partir des cellules adipeuses et représentent environ 15% de tous les sarcomes. Ce sous-type histologique présente une anomalie génétique caractérisée par une amplification du gène MDM2, observée dans près de 100% des cas. Cette particularité en fait une cible thérapeutique privilégiée. Initialement, son rôle dans le développement des liposarcomes semblait être lié à son interaction avec le gardien du génome, la protéine p53. Cependant les différentes études visant cette interaction se sont avérées décevantes, montrant peu d’effet sur la croissance tumorale, ce qui suggère que le rôle de MDM2 dans ces sarcomes pourrait être différent de celui envisagé initialement.

Récemment, notre équipe a mis en évidence un autre rôle de MDM2, lié au métabolisme des acides aminés. Une partie de notre travail consiste donc maintenant à explorer en détail cette nouvelle fonction métabolique de MDM2. Une meilleure compréhension du rôle de la protéine MDM2 dans le métabolisme cellulaire et le développement des liposarcomes est un enjeu majeur pour identifier de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques. En effet, il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement efficace pour lutter contre les liposarcomes, et le diagnostic de cette maladie est souvent long et complexe. De façon intéressante, nous avons pu montrer que cibler MDM2 et le métabolisme de la sérine représente une stratégie prometteuse dans la lutte contre le liposarcome. Ainsi, nos objectifs sont de mieux comprendre le développement de cette tumeur et d’identifier les facteurs jouant un rôle important dans leur survenue.

Nos recherches sur les liposarcomes offrent donc des perspectives intéressantes pour explorer le lien entre le métabolisme des acides aminés et la survenue des sarcomes. Par conséquent, nous nous efforçons d’approfondir l’idée selon laquelle le métabolisme pourrait jouer un rôle clé dans le développement de ces cancers.

Objectifs : Sur la base de nos données, notre équipe s’engage à approfondir la compréhension du lien entre le métabolisme des acides aminés et le développement du liposarcome, ainsi qu’à évaluer si cela ouvre de nouvelles pistes pour des stratégies thérapeutiques innovantes.

Nos objectifs principaux sont :

1. Tumeur et environnement

L’étude du développement d’une tumeur in vivo doit être abordée dans un contexte systémique. En effet, l’impact des cellules cancéreuses sur leur environnement (à la fois localement et à distance) est connu pour favoriser la malignité et la chimiorésistance. Comprendre les interactions entre les cellules cancéreuses et le métabolisme environnemental est essentiel pour associer des thérapies ciblant le métabolisme avec des chimiothérapies, et pour utiliser ces phénomènes environnementaux comme marqueurs tumoraux.

      2) Nouvelles stratégies thérapeutiques dans le liposarcome impliquant les activités métaboliques de MDM2 : Une partie importante de ce projet consiste à évaluer l'intérêt de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les fonctions métaboliques de MDM2.

     3)  Nouvelles stratégies diagnostiques et pronostiques

La distinction des liposarcomes, des tumeurs adipeuses bénignes, des sarcomes indifférenciés ainsi que des tissus sains adjacents peut souvent poser un défi diagnostique. Actuellement, les analyses moléculaires sur une biopsie de la tumeur reposant sur la détection de l'amplification du gène MDM2 par FISH sont considérées comme la norme de référence. Cependant, cette méthode diagnostique est invasive et longue, retardant la prise en charge des patients atteints de liposarcome.

A la lumière de nos nouvelles découvertes sur le rôle du métabolisme dans le développement des liposarcomes, nous proposons de développer de nouveaux tests biologiques qui permettront, à terme, de faciliter le diagnostic précoce de la maladie. Ce projet repose sur les expertises complémentaires des cliniciens, chercheurs, biostatisticiens qui travaillent en étroite collaboration.

      4)  Autres sarcomes et métabolisme

Nous cherchons à évaluer le rôle de MDM2 dans le contrôle du métabolisme lié au développement d’autres sarcomes.