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Immunité et cancer : N. Bonnefoy

S’il est bien admis que le système immunitaire joue un rôle essentiel dans la surveillance de l’émergence des cellules malignes (concept d’immunosurveillance), ses fonctions immunosuppressives et sa contribution au processus de tumorigénèse associées à la progression de la maladie et à la résistance aux traitements demeurent moins bien définies. Bien que des améliorations sans précédent dans le contrôle des tumeurs aient été obtenues avec des anticorps monoclonaux thérapeutiques qui libèrent des points de contrôle inhibiteurs du système immunitaire, comme les anticorps bloquants l’axe PD-1/PD-L1, il est maintenant évident que seule une minorité de patients recevant ce type d’immunothérapie répondent au traitement, et que la résistance naturelle ou acquise à ces inhibiteurs est courante. De nombreux efforts sont donc actuellement déployés pour identifier de nouvelles cibles qui activent, déclenchent ou améliorent les réponses immunitaires anti-tumorales.

Dans ce contexte, en étroite collaboration avec des cliniciens et des industriels, nos projets visent à 1/ caractériser le microenvironnement immunitaire tumoral associé à la progression tumorale et la résistance aux traitements, 2/ identifier de nouvelles stratégies basées sur le blocage des mécanismes moléculaires et cellulaires immunosuppresseurs qui contribuent à l’échappement des cellules tumorales à la surveillance immunitaire, 3/ apporter la preuve de concept de ces stratégies thérapeutiques nouvelles dans des modèles pré-cliniques et cliniques. Les différents programmes de recherche actuellement développés sont résumés ci-dessous :

1- Exploration de l'activité tumorale de l'axe IL-17B/IL-17RB.

Ce programme de recherche se concentre sur l'influence d'un microenvironnement tumoral pro-inflammatoire sur les mécanismes de surveillance immunitaire des tumeurs, avec un intérêt particulier pour les fonctions pro-tumorales des cytokines de la famille de l’interleukine 17 (IL-17). En effet, suite à notre démonstration que l'IL-17B favorise la résistance aux agents chimiothérapeutiques (Laprevotte E. et al 2017), un de nos objectifs est de mieux décrire le potentiel pro-oncogène de l'IL-17B. Notre ambition est de découvrir les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans cet effet de l'IL-17B et d'obtenir une preuve du concept de l'utilisation des anticorps monoclonaux anti-IL-17B comme stratégie innovante pour la thérapie des cancers. Ce travail est réalisé en étroite collaboration avec OREGA Biotech).

2- Exploration de l'activité pro-tumorale des lymphocytes Tγδ dans les cancers du pancréas et du sein.

Beaucoup d'efforts de recherche sont actuellement concentrés sur la compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent la polarisation fonctionnelle des lymphocytes Tγδ, et comment l'écosystème tumoral pourrait favoriser l’émergence de lymphocytes Tγδ avec un phénotype régulateur ou alors leur recrutement au sein de la tumeur. En nous basant sur des données publiées récemment, y compris les nôtres, nos objectifs consistent à mieux caractériser et comprendre les sous-populations de lymphocytes Tγδ régulateurs dans le cancer du sein et du pancréas ou leur présence a été associée à un mauvais pronostic des patients. En particulier nous nous attacherons à :

1- Déchiffrer les mécanismes moléculaires qui soutendent les fonctions suppressives des lymphocytes Tγδ humains CD73+ que nous avons récemment identifiés (Barjon C. et al, 2017)

2- Caractériser la population de lymphocyte Tγδ CD73+, à travers l'identification de sa signature transcriptomique et phénotypique et d’identifier son réseau cellulaire par imagerie par cytométrie de masse dans des biopsies de patients atteints de cancer pour préciser leur rôle au regard du stade tumoral.

3- Exploration de l'activité tumorale des neutrophiles dans le cancer du poumon.

Les cellules myéloïdes sont reconnues comme des régulateurs clés de la croissance tumorale. Au sein de ces cellules nous avons récemment démontré que les neutrophiles sont des contributeurs majeurs dans la progression du cancer du poumon. Ces cellules favorisent la résistance à l'immunothérapie en induisant l'exclusion immunitaire et en remodelant le système vasculaire de la tumeur (Faget J et al., 2017). Pour renforcer la compréhension des fonctions pro-tumorales des neutrophiles, nous nous proposons de:

1- Cartographier leur réseau cellulaire ainsi que leur signature immunitaire et leur signalisation par imagerie par cytométrie de masse dans les tumeurs pulmonaires en utilisant principalement le modèle ^{KrasLSL-G12D/WT} ; p53^flox/flox du cancer du poumon. Ainsi nous anticipons de pouvoir identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour inhiber la promotion des tumeurs à médiation neutrophile.

2- Développer des approches innovantes, basées sur l’utilisation d’anticorps conjugués, pour affiner les méthodes de déplétion des neutrophiles et évaluer l'activité thérapeutique de ce type d’approches.

3- Identifier les modifications épigénétiques et transcriptomiques des neutrophiles et de leurs progéniteurs au cours du développement du cancer du poumon.

4- Etude du microenvironnement immunitaire des tumeurs du col de l'utérus pour améliorer l’efficacité de la radio-chimiothérapie.

Ce programme de recherche est développé en étroite collaboration avec le département de radiothérapie de l'ICM. Actuellement, la radio-chimiothérapie est le traitement standard du cancer du col de l'utérus localement avancé, mais environ 20 % des patientes présentent une résistance primaire au traitement et environ 50 % des répondantes rechutent après 5 ans. L'un de nos objectifs est de déchiffrer la contribution du système immunitaire à l'efficacité de la RT par une caractérisation fine du microenvironnement immunitaire tumoral à la fois dans des modèles pré-cliniques et chez des patientes. Ces travaux visent à 1/ identifier des signatures immunitaires prédictives de la réponse thérapeutique et 2/ concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la combinaison de la RT avec des immunothérapies ciblant de nouveaux " checkpoints immunitaires ".

5- Cibler la voie adénosine pour améliorer les effets immunomodulateurs des anticorps reconnaissant les tumeurs.

En utilisant le modèle de mélanome modèle préclinique B16F10, nous avons démontré le potentiel immunomodulateur de l'anticorps anti-TYRP-1, TA99, qui conduit dans 30% des cas à l'éradication complète de la tumeur, et à une réponse immunitaire mémoire protectrice à long terme. Nous avons également démontré, que le blocage de la voie  PD-1 au moment de l’échappement de la tumeur peut stimuler efficacement la réponse immunitaire anti-tumorale de l'hôte initiée plusieurs semaines auparavant par l’anticorps TA99 et retarder la progression tumorale (They L. et al, 2017). Cependant, la synergie observée entre le TA99 et l’anticorps anti-PD-1 n'était pas suffisante pour induire des régressions tumorales complètes, suggérant l'implication d'autres voies immunosuppressives. Ayant mis en évidence une forte expression des ectonucléotides CD39 et CD73 dans les tumeurs qui progressent, nous proposons d'évaluer l'impact du blocage des CD39 ou CD73, associé ou non à l'inhibition du PD-1, pour prévenir l'échappement des tumeurs au traitement par TA99. De tels résultats étendraient, aux anticorps anti-tumeur, le concept selon lequel le ciblage de la voie immunosuppressive de l'adénosine améliore l'immunité anti-tumorale protectrice.