Recherche
Chromatine et Cancer : E. Julien

Projet scientifique

 

 

Une des grandes énigmes de la biologie est de comprendre comment les cellules de notre cerveau, de notre foie, ou de nos muscles peuvent être aussi différentes alors même qu’elles possèdent toutes le même patrimoine génétique. Depuis environ deux décennies de nombreuses découvertes ont montré que l’interprétation du code génétique dépend d’un autre code appelé code épigénétique. En effet, l’accès à la molécule d’ADN, support de l’information génétique va être finement régulé grâce à l’organisation spécifique de l’ADN dans une structure très complexe appelée chromatine. L’unité de base de la chromatine est le nucléosome, qui se compose d’un octamère d’histones (H2A, H2B, H3 et H4) autour duquel la molécule d’ADN vient s’enrouler. La chromatine est soumise à de nombreuses modifications chimiques, dîtes épigénétiques, qui sont notamment la méthylation de l’ADN ou des modifications post-traductionnelles (méthylation, acétylation, phosphorylation..) des histones. Ces modifications permettent en particulier de moduler l’état de compaction de la chromatine et donc l’accessibilité à l’ADN aux différentes machineries moléculaires.

 

                                    

 

Nous savons aujourd’hui que cette structure de la chromatine et ses modifications épigénétiques joue un rôle déterminant dans l’identité des cellules et que leurs altérations contribuent au développement des cancers. Néanmoins, les modifications de la structure de la chromatine, contrairement aux modifications génétiques, sont réversibles et constituent donc une cible thérapeutique très prometteuse. Tout l’enjeu réside donc dans la compréhension fine des mécanismes épigénétiques, afin d’offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement du cancer avec le développement d’ « épi-médicaments », molécules capables d’agir sur les facteurs clés de ces mécanismes épigénétiques. De plus, cette recherche peut ouvrir la voie à l’identification de nombreux bio-marqueurs de diagnostic, de pronostic et de réponse aux traitements.

 

                         

 

Dans ce cadre, notre équipe s’intéresse en particulier aux voies de signalisation induites par les enzymes responsables de la méthylation de la lysine 20 de la queue N-terminale de l’histone H4. Pour ce faire, nous utilisons des outils génomiques et protéomiques de pointe aussi bien dans les modèles génétiques de mammifères que chez la Drosophile, un modèle de choix pour caractériser de nouveaux mécanismes épigénétiques et étudier ensuite leur rôles dans les cellules tumorales. Nos axes de recherche actuels s’articulent autour de trois grands thèmes : (i) le rôle de la méthylation de la lysine 20 de l'histone H4 (H4K20) dans la réplication et la stabilité du génome. (ii) Les substrats non-histone des enzymes de méthylation H4K20 et leur lien avec les processus cellulaires associés au cancer. (iii) La découverte dans les cellules cancéreuses de nouvelles létalités synthétiques associant les inhibiteurs chimiques dirigés contre les enzymes de méthylation.

 

 

                         

 

 


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