La structure de la chromatine et ses modifications épigénétiques jouent un rôle essentiel dans l'identité cellulaire, et leurs altérations sont des facteurs clés dans le développement des cancers. L'objectif principal de notre équipe de recherche est d'explorer les voies de signalisation épigénétiques régulées par les méthyltransférases de la famille KMT5, qui catalysent la méthylation de la lysine 20 de la queue N-terminale de l'histone H4. Pour ce faire, nous employons des approches génomiques et protéomiques de pointe, en utilisant le cancer de la prostate comme modèle principal. Nos axes de recherche se déclinent autour de trois grands thèmes : (i) les fonctions catalytiques et non-catalytiques des méthyltransférases de la famille KMT5 dans les mécanismes oncogéniques ; (ii) l'identification et la caractérisation des substrats non-histones de ces enzymes ; et (iii) la découverte de nouvelles létalités synthétiques générées par l'association d'inhibiteurs chimiques ciblant les enzymes épigénétiques et d'agents anti-cancéreux classiques. Cette approche vise à surmonter les défis liés aux résistances et aux effets secondaires des traitements conventionnels, en identifiant de nouvelles combinaisons thérapeutiques potentiellement plus effices.
Axe 1 : Les fonctions des méthyltransférases de la famille KMT5 dans les mécanismes oncogéniques
Nous avons entrepris d’étudier les réseaux géniques régulés par l’activité catalytique et non-catalytique des enzymes de la famille KMT5 (SET8, SUV4-20H1 et SUV4-20H2), en vue de caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents. Notre objectif est de mieux comprendre le rôle de ces enzymes dans le cancer de la prostate, en particulier dans la progression vers les stades métastatiques et résistants à l’hormonothérapie.
Axe 2 : Identification et caractérisation des substrats non-histones de ces enzymes
En nous concentrant sur l'enzyme SET8, nous avons entrepris la caractérisation de nouvelles voies de signalisation médiées par la méthylation des protéines non-histones de la chromatine. Nous cherchons à déterminer comment la méthylation de ces protéines par SET8 influence la stabilité génomique et la régulation du cycle cellulaire, particulièrement dans le contexte du cancer.
Axe 3 : Découverte et caractérisation de nouvelles létalités synthétiques associées aux drogues épigénétiques
Les modifications de la structure de la chromatine, contrairement aux modifications génétiques, sont réversibles et représentent ainsi une cible thérapeutique prometteuse. Cette propriété ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer, notamment à travers le développement d'épi-médicaments : des molécules capables d'agir sur les facteurs clés des mécanismes épigénétiques. L’objectif de ce troisième axe de recherche, mené en collaboration avec des équipes de chimistes, est de découvrir de nouveaux composés ciblant ces mécanismes et d'explorer leur synergie avec les agents anti-cancéreux existants.
Situé dans le Parc Euromédecine, l'Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (U1194) est localisé sur le Campus Val d'Aurelle (ICM, Institut régional du Cancer Montpellier / Val d'Aurelle).
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