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Résistance aux traitements et thérapies innovantes : C. Gongora

Le but de notre groupe est de comprendre les mécanismes de la réponse aux médicaments, en particulier ceux liés au développement de la résistance. La force de notre équipe réside dans l'étroite collaboration entre les chercheurs fondamentaux et les cliniciens, qui participent aux essais cliniques de phase précoce, aux soins de routine et à la gestion des patients atteints de cancer. Cela nous permet de développer des programmes de recherche translationnelle axés sur les cancers solides (principalement le cancer colorectal et le cancer de la prostate) dans le but de proposer des stratégies thérapeutiques alternatives pour améliorer la survie des patients.

Nos objectifs sont l'identification de nouveaux marqueurs prédictifs de la réponse aux traitements et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour contourner la résistance aux médicaments. Nos principaux axes de recherche sont:

1- Analyse transcriptomique pour définir les signatures de réponse aux traitements et identifier de nouvelles cibles

Nous avons collecté des échantillons de tumeurs primitives, de métastases et de tissus sains provenant de patients atteints de cancer colorectal, ainsi que les annotations cliniques complètes incluant la réponse au traitement. Grâce aux transcriptomes établis à partir de ces échantillons, nous avons (1) identifié une signature génique qui prédit la réponse au FOLFIRI,  (2) mis en évidence des gènes spécifiquement dérégulés dans les métastases hépatiques et (3) réalisé une classification des patients atteints de cancer colorectal métastatique dans les sous-types moléculaires récemment décrits. En particulier, nous avons identifié un sous-type moléculaire (C5 de la classification de Marisa), représentant 28% des patients, présentant un taux de réponse exceptionnellement élevé au FOLFIRI (87,5%).

Nous avons également identifié la claudine-1 (CLDN1), une protéine transmembranaire des jonctions serrées, comme cible thérapeutique potentielle dans le CCR, car elle est surexprimée dans la tumeur. Nous avons alors généré un anticorps ciblant la partie extracellulaire de la CLDN1 et nous étudions actuellement l’effet anti-tumoral de cet anticorps (ou de son homologue ADC) in vitro et in vivo.

2-Rôle des variations génétiques des gènes de l’ADME  et du régulateur transcriptionnel PXR sur la pharmacocinétique constitutionnelle et tumorale des anticancéreux.

Nous avons identifié le gène NR1I2 (récepteur Pregnane X, PXR) comme responsable de la variabilité interindividuelle de la réponse et/ou toxicité vis-à-vis de divers agents anticancéreux au niveau pharmacocinétique (PK) (SNPs affectant la concentration de médicament dans le sang) et au niveau tumoral (expression affectant la sensibilité aux ITK dans les cellules cancéreuses). Nous avons également identifié la forte affinité de certains ITK pour la poche de liaison du ligand de PXR, ce qui nous conduit à analyser le rôle de PXR dans les nouvelles combinaisons de médicaments ainsi que son implication dans d’éventuelles interactions médicamenteuses.

3- Identification des protéines impliquées dans la résistance aux ADT (Androgen Deprivation Therapy) dans le cancer de la prostate.

Nous avons évalué les modifications du phosphoprotéome induites par l’enzalutamide ou l’acétate d’abiratérone in vitro et nous avons identifié certaines voies de signalisation et de kinases activées. Nous travaillons actuellement sur l'implication de ces voies de signalisation et le rôle de certains coactivateurs du récepteur des androgènes sur la résistance aux ADT in vitro et in vivo.

4- Criblage phénotypique pour identifier de nouveaux facteurs impliqués dans la chimiorésistance dans le cancer colorectal

Nous avons récemment utilisé un criblage génétique basé sur les ARNi (banque de shRNA du NKI, coll. R. Beijersbergen) pour identifier les gènes dont l'inhibition confère une sensibilité au SN38/irinotécan et à l'oxaliplatine. Ce criblage a conduit à l'identification de gènes candidats tels que ATR pour l'oxaliplatine. Nous avons ensuite confirmé le rôle d’ATR dans la résistance à l'oxaliplatine dans la CCR et montré que l'inhibition d’ATR combinée à l'oxaliplatine sensibilisait les cellules à la chimiothérapie, créant des dommages à l'ADN et stimulant l'immunité anti-tumorale.