Recherche
Radiobiology for Targeted and Personalized Radiotherapy : Jean-Pierre POUGET & David AZRIA

Nos travaux de recherche s’organisent autour de différents axes constituant une approche rationalisée en radiothérapie vectorisée :

Développement de radiopharmaceutiques (ARC, ARDC) dirigés contre les carcinoses péritonéales ovariennes: Nous avons développé des anticorps monoclonaux (AcM) modèle préclinique, chimériques et humanisés dirigés contre le récepteur de l’hormone anti-Müllérienne (MISRII) surexprimé dans les cancers de l’ovaire.

Les molécules vectrices développées sont ensuite couplées soit à des radionucléides émetteurs bêta (¹⁷⁷Lu), alpha (²¹²Pb/²¹²Bi, ²¹³Bi, ²²⁵Ac) ou Auger (¹²⁵I, ^195mPt/^193mPt) utilisés à des fins thérapeutiques ou à des radionucléides émetteurs gamma ou béta + (⁸⁹Zr, ¹¹¹In) à des fins diagnostiques. Les radiopharmaceutiques obtenus sont appelés « antibody radiolabeled conjugate » (ARC) et plus spécifiquement «antibody radiolabeled drug conjugate » (ARDC) lorsqu’ils mettent en jeu une drogue de chimiothérapie qu’est le carboplatine ^195mPt ou ^193mPt radioactif. 

L’efficacité thérapeutique ainsi que d’éventuels effets secondaires sont ensuite évalués à la fois à l’échelle cellulaire et du modèle préclinique. Ce premier axe de Recherche bénéficie en particulier du soutien du Labex MabImprove.

Biodistribution et dosimétrie des radiopharmaceutiques : Les capacités de ciblage ainsi que les données de biodistribution des nouveaux radiopharmaceutiques sont évaluées à l’aide de techniques d’imagerie cellulaire (immunofluorescence), tissulaire (autoradiographie digitale) ou non-invasive à l’échelle de l’organisme (SPECT/PET). Ces données servent ensuite de support à des études dosimétriques.

Notre équipe est par ailleurs en charge de la plateforme d’imagerie du petit modèle préclinique SPECT/CT et PET/CT de l’IRCM.

Etude des mécanismes radiobiologiques mis en jeu : L’optimisation des traitements par RTV nécessite de comprendre le mode d’action des rayonnements ionisants dans un contexte d’irradiation à faible débit de dose, prolongée sur plusieurs jours et délivrant des doses très hétérogènes dans l’organisme, les tissus et jusqu’à l’échelle cellulaire. Nous nous intéressons en particulier à la contribution des effets ciblés (purement radiatifs) et non-ciblés observés dans des cellules non directement irradiées par le radiopharmaceutique. Ces derniers comprennent les effets « bystander » mettant en jeu des communications intercellulaires sur de courtes distances et des effets abscopaux (encore appelés systémiques) impliquant une activation du système immunitaire. Nous avons démontré l’implication des radeaux lipidiques membranaires dans les mécanismes cytotoxiques ciblés et non-ciblés de la RTV Auger et alpha. Les radeaux lipidiques sont des domaines membranaires enrichis en céramide et  en cholestérol et contenant également diverses protéines. Leur formation  s’accompagne de l’activation  de voies de signalisation mettant en jeu les protéines p38/JNK impliquées dans la mort cellulaire. Le céramide est lui-même formés par hydrolyse de la  sphingomyéline, un sphingolipide membranaire, sous action de la sphingomyélinase acide, elle-même activée par les espèces réactives de l’oxygène produites par l’irradiation. Nous avons démontré que des drogues modifiant le métabolisme du cholestérol et ainsi la formation des radeaux lipidiques pouvaient réduire l’efficacité de la RTV.

L’identification des facteurs sécrétés par les cellules irradiées et communiqués aux cellules avoisinantes, de même que leur possible rôle dans l’activation du système immunitaire fait partie de l’axe de recherche que nous développons au sein du SIRIC Montpellier.

Etude des associations thérapeutiques :

L’étude de la radiobiologie de la RTV nous permet d’identifier les associations thérapeutiques les plus pertinentes afin d’optimiser l’efficacité de la RTV. C’est par exemple le cas d’inhibiteurs d’arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, d’inhibiteurs de checkpoints immunitaires ou d’associations avec des nanoparticules radiosensibilisantes.

Transfert vers la clinique :

Nos travaux, portés par une équipe pluridisciplinaire incluant des médecins nucléaires, physiciens et radiopharmaciens du service de Médecine nucléaire de l’ICM, ont pour finalité première d’être transférés en clinique pour un meilleur diagnostic et traitement du cancer.