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Signalisation de l'Invasion tumorale : P. Coopman

Thème 1 : Hétérogénéité tumorale pendant la formation et la progression des cancers

Axe 1 : Rôle des voies de signalisation impliquant Syk et PTPN13 dans les cancers du sein.

Le cancer du sein est le cancer invasif le plus courant chez les femmes et la dissémination métastatique est la principale cause d'échec thérapeutique et de mortalité. Dans le cancer du sein, nous avons été les premiers à démontrer l’effet négatif de Syk et PTPN13 sur la formation et l’invasion des tumeurs mammaires (rôle de suppresseur de tumeur). Notre équipe et d'autres ont trouvé une corrélation positive entre une expression réduite et une capacité métastatique accrue, ainsi qu’une diminution de la survie chez les patientes atteintes de cancer du sein. Nous avons développé plusieurs approches complémentaires pour identifier les substrats (phospho-protéomique quantitative) et les protéines partenaires en utilisant des formes catalytiquement actives et inactives de Syk et PTPN13.

Axe 2 : Interconnexion entre les réseaux de signalisation KRAS, Syk et PTPN13 dans le cancer du poumon

Notre équipe s'intéresse également au cancer du poumon, qui est la principale cause de décès par cancer dans le monde. Nos recherches se concentrent sur l’oncogène KRAS, connu pour avoir un effet positif sur le développement, la progression et la chimiorésistance du cancer du poumon, et ses connexions possibles avec les voies contrôlées par Syk et PTPN13. Nous avons identifié que SYK et PTPN13 sont impliqués dans la tumorigenèse des adénocarcinomes pulmonaires. Nos résultats préliminaires sur l’interactome KRAS-G12C, dans des modèles cellulaires et murins génétiquement modifiés, ainsi que les données de survie des patients, suggèrent qu’il existe des connexions entre leurs voies de signalisation. Nous étudions ainsi les réseaux de signalisation reliant KRAS, Syk et PTPN13, basés sur des analyses d’interactome et de (phospho)protéome, couplées à la modélisation bio-informatique et mathématique pour intégrer les différentes voies de signalisation et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Axe 3 : Rôle des effecteurs de Syk et PTPN13 dans le développement et la progression tumorale.

En utilisant la protéomique, nous avons identifié plusieurs nouveaux effecteurs de Syk et PTPN13 impliqués dans l’adhésion cellule-cellule ou l’adhésion cellule-MEC. Nous étudions actuellement les impacts de la phosphorylation médiée par Syk et la déphosphorylation catalysée par PTPN13 sur ces effecteurs et leurs conséquences sur l'adhésion intercellulaire, la prolifération cellulaire, la motilité, l'invasion et la résistance aux médicaments en utilisant des essais in vitro et in cellulo, ainsi que dans des modèles précliniques génétiquement modifiés. Une compréhension plus approfondie de ces régulations pourrait conduire à la découverte de nouveaux biomarqueurs d'invasion et de progression tumorale.

Thème 2 : Hétérogénéité et plasticité tumorale dans la résistance thérapeutique

Axe 1 : Réseaux MAPK dans le mélanome

Nous étudions la résistance du mélanome aux thérapies à base d’inhibiteurs de kinases. D’une part, nous analysons l’hétérogénéité et la plasticité cellulaires par phospho-protéomique quantitative sur cellule unique avec des modèles biologiques de lignées cellulaires et d’organoïdes tumoraux dérivés de patients. D’autre part, nous exploitons nos résultats expérimentaux pour construire des modèles mécanistes qui reproduisent le comportement cellulaire. Enfin, nous utilisons l’intelligence artificielle pour prédire la réponse des patients au traitement anticancéreux en fonction des caractéristiques initiales de la tumeur.

Axe 2 : Réseau PTPN13 dans la sensibilité au platine du HGSOC

Notre équipe s’intéresse également au carcinome séreux de haut grade de l'ovaire (HGSOC), qui est le sous-type le plus courant et le plus agressif du cancer de l'ovaire. Nous avons montré qu'une expression élevée de PTPN13 est associée à une survie plus longue chez les patientes atteintes de HGSOC. En effet, l'expression de PTPN13 rend les cellules tumorales plus sensibles aux médicaments à base de platine. Ces observations indiquent que le niveau d'expression de PTPN13 pourrait prédire la réponse aux sels de platine des patientes atteintes de HGSOC. Pour approfondir ce processus, nous prévoyons d’étudier dans le HGSOC le rôle des substrats de PTPN13 récemment identifiés et impliqués dans la résistance à la chimiothérapie.

Thème 3 : Approches intégrées de l'analyse moléculaire et thérapeutique du cancer : De la protéomique à la biologie des systèmes

Axe 1 : Analyse protéomique globale, biochimie, biologie cellulaire et méthodologies d'imagerie

Nous avons développé une large gamme d’approches complémentaires pour nos projets de recherche afin (i) d’identifier les substrats (phospho-protéomique quantitative) et les protéines partenaires (interactomique utilisant BioID ou nano-trap GFP/RFP), (ii) d’analyser l'hétérogénéité et la plasticité cellulaires (phospho-protéomique quantitative par cytométrie de masse sur cellule unique), (iii) de déterminer les fonctions des protéines cibles (essais in vitro et in cellulo liés à la prolifération, la motilité, l'invasion, la résistance aux médicaments, les interactions protéine-protéine (FRET-FLIM) et leur dynamique (FRAP)), et (iv) d’évaluer la pertinence clinique des réseaux identifiés et de leurs composants cruciaux (études cliniques à petite échelle utilisant l'immunocytochimie sur des collections de tumeurs annotées).

Axe 2 : Biologie systémique computationnelle

Pour analyser et exploiter les données de protéomiques obtenues dans nos différents projets, nous avons récemment développé et publié un pipeline informatique (Phos2Net) permettant de modéliser un réseau complet et d’intégrer les différentes voies de signalisation impliquées (collaboration avec le Pr Ovidiu Radulescu, équipe de Biologie systémique computationnelle, LPHI, CNRS, Montpellier). Des algorithmes sont en cours de développement pour comparer plusieurs jeux de données protéomiques afin d’identifier des voies de signalisation communes ou complémentaires dans lesquelles nos oncogènes et suppresseurs de tumeurs sont impliqués, et d’en réduire la complexité aux interacteurs et substrats les plus pertinents. Nous utilisons également des approches d'intelligence artificielle pour prédire la réponse des patients aux traitements du cancer en fonction des caractéristiques initiales de la tumeur dans le mélanome.