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Bioinformatique et biologie des systèmes du cancer : J. Colinge

Axe 1 : Inférence de réseaux inter et intracellulaires

L’analyse de données de biologie moléculaire à grande échelle revêt souvent une grande complexité en raison du nombre de molécules mesurées et du nombre limité d’échantillons en regard. La mise en contexte des données grâce à des réseaux d’interactions moléculaires est une approche classique pour faciliter l’extraction d’informations pertinentes et fiables. Nous combinons le développement de méthodes d’inférence de tels réseaux, mais aussi de plongement de jeux de données dans des réseaux existants ou nouvellement déterminés.

Actuellement, nos efforts s’orientent surtout sur les aspects prédictifs. Nous avons publié et continuons de construire une série d’outils destinés à la reconstitution de réseaux cellulaires ligands-récepteurs caractérisant l’écosystème des cellules composant un tissu (Cabello-Aguilar, Nucleic Acids Res, 2020 ; Villemin, Nucleic Acids Res, 2023). Ces méthodes s’appliquent aux données bulk, en cellules uniques et en transcriptomique spatiale. Elles sont disponibles sous forme de librairies R et impliquent intégration de données, algorithmes sur graphes, et modélisation statistique.

Nous travaillons aussi sur des méthodes permettant de reconstruire des réseaux moléculaires à partir de données de perturbation. Nous avons développé à cette fin une nouvelle formulation de l’approche Modular Response Analysis (MRA) en revisitant l’analyse des équations de MRA et en appliquant des techniques de régression multilinéaires (moindres carrés, lasso, STEP, etc.). Ceci a défini toute une nouvelle famille de méthodes qui sont nettement moins sensibles au bruit et permettent de modéliser des réseaux de taille 10-1000 nœuds. Là aussi, du code R a été mis à disposition (Jimenez-Dominguez, Sci Rep, 2020 ; Borg, Bioinformatics, 2023).

Nous avons aussi une grande expérience dans l’application et la création de méthodes de plongement et intégration de données sur réseaux (graphes) comme par exemple des marches aléatoires (Dwivedi, Malaria J, 2017 ; Müllner, Mol Syst Biol, 2015 ; Blomen, Science, 2015 ; Rix, PLoS ONE, 2013 ; Burkard, PLoS Comput Biol, 2010). Les développements sont en pause sur cette thématique, mais nous allons y revenir prochainement.

Axe 2 : Biologie des systèmes fonctionnelle

L’équipe s’implique dans l’analyse de nombreux jeux de données en collaboration avec nos partenaires biologistes et cliniciens. Ces travaux reposent naturellement sur l’application de nos méthodes mais aussi de tout outil pertinent développé par la communauté. L’étude modèle consiste généralement en une cohorte de petite ou moyenne taille d’une tumeur rare ou répondant à un questionnement particulier (réponse à une thérapie, sous-type de patients, accès à une nouvelle technologie, etc.).

Classiquement, nos analyses visent à obtenir une description informative de l’entité tumorale ainsi que des pistes permettant de stratifier les patients, de comprendre un mécanisme de résistance ou non-réponse, ou encore de suggérer des opportunités thérapeutiques nouvelles. Des exemples récents de tels travaux concernent le carcinome du canal des glandes salivaires (Alame, Theranostics, 2020), les métastases colorectales hépatiques (Giguelay, Theranostics, 2022) ou l’adénocarcinome du pancréas (Souche, Endoscopy, 2021).

Nous avons plusieurs études de ce type en cours (cancer du sein, du côlon, de l’ovaire, du pancréas et différents cancers des cellules sanguines) avec différents partenaires, notamment les équipes Turtoi, Maraver, Djiane et Gongora à l’IRCM, l’unité de recherche translationnelle de l’ICM (Evelyne Crapez), et de nombreux cliniciens, parmi lesquels William Jacot, Didier Pourquier, Thibault Mazard à l’ICM, Valérie Costes-Martineau, Eric Assenat au CHU de Montpellier, Francine Garnache-Ottou, Florian Renosi à l’EFS Besançon, Eric Tartour à l’APHP, Olivier Adotévi au CHU de Besançon, etc.

Axe 3 : Modélisation

L’équipe à une longue expérience dans l’application de méthodes de l’analyse numérique et de la statistique computationnelle.

Un domaine d’application privilégié est la protéomique (Colinge, Proteomics, 2003 ; Breitwieser, J Proteome Res, 2011). Dans ce registre, nous travaillons actuellement sur la modélisation de la dynamique (turnover) des protéines in vivo (Lehmann, Anal Chem, 2019) avec les équipes de Sylvain Lehmann et Christophe Hirtz (CHU Montpellier, IRMB et INM). Nous démarrons une recherche sur la modélisation de variation des complexes protéiques en collaboration avec Serge Roche (IGMM), une ancienne thématique familière (Stukalov, J Proteome Res, 2012 ; Varjosalo, Nat Methods, 2013 ; Huber, Nat Methods, 2015 ; Mellacheruvu, Nat Methods, 2015) que nous revisitons avec enthousiasme.

L’analyse de l’ADN circulant est un terrain d’application de méthodes de machine learning qui permettent la détection du cancer à partir d’un échantillon sanguin (Tanos, Adv Sci, 2020). Nous collaborons avec l’équipe d’Alain Thierry (IRCM) qui est leader dans le domaine.

Enfin, en parallèle de nos projets en transcriptomique spatiale, nous appliquons des techniques de la statistique spatiale à la nanomécanique des tumeurs, c’est-à-dire à la variation de la rigidité du tissu tumorale (Crapez, Sci Rep, 2022). Projet en collaboration avec l’unité de recherche translationnelle de l’ICM (Evelyne Crapez), Thibault Mazard (clinicien ICM) et Christine Bénistant (équipe Milhiet CBS).